生命应对基因无义突变的分子机制获破解

(记者崔学勤、见习记者辛雨)生命进化出了许多应对基因突变的方法，其中之一就是“基因补偿效应”。然而，科学界长期以来对基因补偿效应的分子机制知之甚少。

4月4日，《自然》在网上报道了浙江大学陈军教授、彭教授课题组在遗传补偿效应分子机制方面的重要研究进展。该研究小组首次揭示了基因补偿效应是由携带早期终止密码子的信使核糖核酸触发的，并由upf3a参与无义突变的信使核糖核酸降解途径。同时揭示了同源序列核酸是补偿效应基因上调的必要条件，进一步研究证明补偿效应基因转录水平的提高是由补偿基因启动子区组蛋白的表观遗传修饰引起的。这项研究为疾病的治疗提供了新的思路。

2015年，彭实验室发现，一种影响斑马鱼肝脏发育的钙调素酶(Capn3a)在用不同的方法敲除该基因时会产生一个小的肝脏表型，而敲除的遗传突变体的肝脏会正常发育。"敲除突变体生长正常肝脏，表明基因补偿可能起作用."该论文的第一作者马志鹏推测道。

此后，陈军的研究小组继续对斑马鱼进行了大量的对比实验。通过构建不同的钙调素基因突变体，发现只有无义突变才能激活遗传补偿效应，并且是通过增加与突变基因序列同源的家族基因的表达来实现的。

有趣的是，它们还可以通过将外源DNA引入斑马鱼体内构建转基因来激活体内的遗传补偿效应。也就是说，只要外源转基因具有无义突变和同源序列，体内具有同源序列的基因表达就可以得到改善。这些实验证明无义突变和同源序列是遗传补偿效应的两个先决条件。

基于现有的NMD方法，陈军的研究小组找到了一种新的方法来淘汰Upf3a。结果，Capn3a突变体的肝脏变小，补偿同源基因的表达也减少，遗传补偿效应消失。因此，我们认为人体应该处理无意义突变，其中Upf3a是诱导遗传补偿效应的重要“中介”。

遗传补偿效应不仅存在于斑马鱼中，也存在于模型生物如小鼠和拟南芥中。《自然》杂志的评论专家说，这是一个具有潜在广泛意义的非凡故事。正如作者所指出的，无意义突变的引入可能是用补偿基因治疗遗传病的一种临床方法。

相关论文信息:http://doi.org/10.1038/s41586-019-1057-y

中国科学新闻(2019-04-04第一版集锦)