突变血液细胞过度生长在老年人群很普遍

虽然随着年龄的增长，血液中可能含有太多的突变细胞群。资料来源:v . ALTONIAN/SCIENCE

2014年，享有盛誉的美国医疗交流俱乐部在波士顿举行了一次会议。当肯尼斯·沃尔什参加会议时，他期待着一顿美味的晚餐和一些有趣的讨论。波士顿大学医学院的心血管生物学家沃尔什并不认为一篇关于血细胞奇怪失衡的演讲会与他的研究相关。沃尔什随后看到了数据。"我差点从椅子上摔下来。"

当晚的演讲者是哈佛医学院的血液学家和肿瘤学家本杰明·埃伯特以及分子生物学家史蒂文·麦卡罗尔。他们说，上述被称为克隆造血的现象——特定血细胞的过度生长——比预期的更加普遍。大约10%的70岁以上的老年人受到这种影响。埃伯特报告说，更令人震惊的是，这种疾病会使心脏病或中风的风险增加一倍。

沃尔什多年来一直在研究循环系统中的异常组织生长是如何导致心血管疾病的。然而，那天晚上的演讲刺激他重新装备实验室，探索克隆造血和心脏病之间的关系。今年早些时候，沃尔什的团队报告了初步结果，揭示了克隆造血可能有助于阻断动脉的潜在机制。

估计发病率

沃尔什并不是唯一对这一现象感兴趣的研究者。克隆造血几乎总是伴随着衰老，可能比埃伯特和麦卡罗尔三年前估计的更普遍。"当我们到了一定的年龄，克隆造血可能会发生在我们所有人身上."遗传学家卡利·斯特凡森说。斯蒂芬森是位于冰岛雷克雅未克的基因解码公司的首席执行官，一直在研究克隆造血的流行。近年来，研究人员已经发现了一些刺激这种疾病的突变。今天，他们揭示了克隆造血可能通过多种方法危害人类健康的证据——不仅增加了心脏病的发病率，还增加了白血病和许多其他疾病的发病率。

人类有10，000到20，000个造血干细胞，其中大部分在骨髓中。这些干细胞每天可以分裂并产生1000亿个新的血细胞，并且偶尔会产生突变——大约10年内每个细胞一个突变。一些基因变异正在破坏和杀死干细胞及其谱系，而另一些则没有效果。然而，造血干细胞偶尔会幸运地获得有益的突变，从而大大增加后代的数量。他们组成了一个基因相同的群体，或“复制品”，血液中异常丰富。埃伯特和他的同事发现，在克隆造血的患者中，这些“复制品”通常占所有血细胞的20%左右。

尽管研究人员对克隆造血已经了解了几十年，但他们不知道这种疾病会对人类健康产生什么影响。这些“复制”可能广泛存在的第一条线索出现在20世纪90年代。当时，加拿大血液学家兰伯特·布斯克和他在索纳夫罗斯蒙特医院的同事用一种复杂且不精确的测试来估计这种疾病的发病率。他们的结果显示，老年女性克隆造血的发生率正在飙升。然而，很少有科学家关注这项研究。巴斯克说:“在这个领域，我有一段时间感到孤独。”

DNA测序有所帮助

然而，更快、更便宜的DNA测序使得快速扫描血细胞寻找上述“复制品”的遗传证据成为可能麦卡罗尔的团队和埃伯特的团队是第一批尝试这项技术的团队，尽管他们最初的目标大不相同。McCarroll和他的同事想找出生命早期发生的罕见突变是否会增加精神分裂症的风险。他们分析了从12，000多名瑞典患者中收集的血样数据，其中约一半患有精神分裂症或双相情感障碍。"我们发现了成千上万的获得性突变。"麦卡罗尔说，问题是他们的基因错了。"它们集中在血癌基因中，而不是活跃在大脑中的基因中."麦卡罗尔说，“我们意识到我们找到了更重要的东西。”

埃伯特和他的团队在大约100米外的布雷根女子医院也有同样的发现。“我们感兴趣的问题是:特定血液癌症的癌前状态是否存在？如果是，有多普遍？”艾伯特说。为了找到答案，他和他的团队分析了17000多人的基因组测序数据。这些人参与了一项关于糖尿病和心脏病的长期研究。他们证实了克隆造血在发病机制中的意想不到的作用。麦卡罗尔说，当他打电话给他的同事时，他了解到了埃伯特的工作。几个小时后，这两个实验室交流了经验，并在2014年同时发表了论文。

“令人难以置信的是，我们的数据与他们的数据非常一致。”艾伯特说。这两个小组得出结论，克隆造血的发生率随着年龄的增长而迅速增加。只有大约1%的50岁以下的病人患有这种疾病。在80岁以上的人群中，12%~16%的人患有这种疾病。这两篇论文还报道了克隆造血的人通常携带刺激血癌生长的基因突变，包括TET2、DNMT3A、ASXL1。

最近的研究对有多少人患有克隆造血提供了新的估计。荷兰奈梅亨大学医学中心的分子遗传学家斯蒂芬森和亚历山大霍伊申分别领导的研究发现，大约20%的人在60多岁时会出现克隆造血。斯特凡森的团队发现，在85岁以上的人群中，发病率飙升至50%。华盛顿大学医学院的儿科血液学家托德·德鲁里(Todd Druley)及其同事发现，参与这项研究的50-70岁女性的克隆造血发生率高达95%。麦卡罗尔说，这些发现并不矛盾。德鲁里和他的同事使用了非常敏感的测序技术，他们可以识别更小的“复制品”

以其他方式危害人体健康

克隆造血可能是常见的，并且会悄悄地发生，但不是无害的。埃伯特的团队和麦卡罗尔的团队获得了患者的全面健康记录，并梳理了克隆造血与疾病之间的联系。健康记录显示，这种疾病使患血癌的风险增加了10倍。

尽管增加幅度很大，但癌症的绝对风险并没有显著增加。加州大学圣迭戈分校的血液学家和肿瘤学家拉斐尔·贝哈尔说，超过90%的克隆造血患者从未患过白血病，因此这与其他癌前疾病如结肠息肉和异常痣相似。纽约斯隆凯特琳癌症纪念中心的血液学家罗斯·莱文认为，突变并没有进一步增加疾病的风险，这确实令人费解。“数百万人有克隆造血，但只有一些人有白血病。为什么？”

然而，埃伯特的团队发现克隆造血可能在其他方面危害人类健康。一些克隆造血的病人比正常人死于任何原因的可能性高40%。这可能是因为这种疾病对动脉硬化的风险有很大影响。“像高血压或糖尿病一样，克隆造血似乎是心血管疾病的一个危险因素。沃尔什说。

为了阐明原因，沃尔什和他的团队通过将骨髓移植到小鼠体内来复制克隆造血。移植的骨髓含有携带错误版本的Tet2的细胞，可以替代一些造血干细胞。手术恢复后，啮齿动物开始啃咬堵塞动脉的食物。经研究人员基因改造的小鼠往往会在血管中积聚斑块，而克隆造血的小鼠仅在9周内就比正常小鼠多积聚60%的斑块。今年早些时候，该小组在《科学》杂志上报道了这一发现。

被称为巨噬细胞的免疫细胞“定居”在动脉内壁并引起炎症，从而促进心血管疾病的发作。沃尔什和他的同事发现克隆造血的小鼠不会产生更多的巨噬细胞，但是这些细胞会促进炎症。在导致炎症的分子中，这些细胞是白细胞介素-1β(IL-1β)，它有很大的力量。埃伯特和他的同事还将白细胞介素-1β与小鼠动脉粥样硬化联系起来，这相当于克隆造血。

沃尔什说，这些发现表明，靶向白介素-1β可能会阻断克隆造血对动脉的影响。今年八月发表的一项研究证实，康纳单克隆抗体，一种阻断白细胞介素-1β的药物，降低了心脏病患者复发的机会。然而，这种改善并不显著——中等剂量的药物降低了15%的患病风险，并且对许多人没有任何益处。然而，沃尔什预测，这种药物在克隆造血的人群中表现更好。(宗华编译)

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