干细胞“配方”为糖尿病患者带来曙光

资料来源:B. D. COLEN

道格拉斯·梅尔顿和其他病人一样，急切地等待着糖尿病的治疗。他的儿子在婴儿时期患上了糖尿病，他的女儿在14岁时被诊断患有糖尿病。在过去的20年里，哈佛大学干细胞研究所的发育生物学家一直在努力寻找征服糖尿病的方法。

最近，他和他的同事报道了朝着这个目标迈出的重要一步:将人类干细胞转化为功能性胰腺β细胞，这种细胞被一型糖尿病患者(如梅尔顿的儿子和女儿)自身免疫系统的攻击所破坏。研究小组生产的细胞可以通过产生胰岛素来对葡萄糖做出反应，就像正常的β细胞一样。小鼠实验表明，这些细胞可以治愈1型糖尿病。

"糖尿病研究团体已经等待这一突破很多年了."英国帝国理工学院的β细胞遗传学家豪尔赫·费勒说。在这个实验室中制备的细胞将成为研究糖尿病的有力工具，梅尔顿希望它最终能用于治疗糖尿病患者。

胰腺可以控制人体的血糖水平，并通过分泌胰岛素对葡萄糖的增加做出反应。对于一型糖尿病患者，由于未知的原因，身体的免疫系统会错误地杀死β细胞，因此体内没有胰岛素。病人需要注射一定剂量的胰岛素来控制病情。然而，很难达到健康胰岛分泌的胰岛素的确切剂量，因此研究人员希望找到一种方法来替代这些丢失的细胞数十年。

1998年，科学家分离出人类胚胎干细胞，前景开始明朗。胚胎干细胞是多能性的，这意味着理论上它们可以衍生成任何类型的细胞，包括β细胞。事实上，研究人员尝试的第一件事就是用胚胎干细胞来制备β细胞。后来，他们尝试了所谓的诱导多能干细胞——将成体细胞改造成胚胎样细胞。无论如何，“这被证明是一项非常复杂的任务。”田纳西州范德比尔特大学的胰腺发育科学家马克·马格努森说。

许多研究小组将干细胞转化为β细胞前体，当放入实验动物体内时会成熟。然而，它们需要6周时间才能成为完美的功能性β细胞，并且很难在体外进行研究。

最近，Melton和他的同事在《细胞》杂志上报道了一种复杂的方法，可以直接将人胚胎干细胞或诱导多能干细胞转化为功能性β细胞。这一突破是基于梅尔顿实验室10多年的艰苦研究。他和他的同事们煞费苦心地研究了指导胰腺发育的各种信号，并利用他们和他们的同行的发现开发了新的方法。“没有奇迹。如果没有应用如此多的发育生物学理论，就不会有发现。”梅尔顿说。

梅尔顿补充说，这种方法“可以复制，但很乏味”向烧瓶中加入干细胞，需要5种不同的生长培养基和11种分子元素，然后根据精确的组合加入，35天后细胞将变成β细胞。梅尔顿提到，从好的方面来看，这项技术可以在500毫升的烧瓶中产生2亿个β细胞，理论上足以治愈一个病人。梅尔顿说，该方法似乎同样适用于胚胎干细胞和诱导多能干细胞系。

在将这些细胞用于治疗1型糖尿病之前，研究人员需要找到保护它们免受免疫排斥的方法。引发疾病的自身免疫反应也可能攻击来自患者自身诱导多能性细胞的新的β细胞，正常的免疫反应会破坏胚胎干细胞衍生的β细胞——它们看起来像外来者。(通过移植已故器官捐赠者的β细胞来治疗1型糖尿病的努力也面临挑战。Melton和他的同事正在探索从生理学上封装干细胞衍生的β细胞的方法，以及如何修饰β细胞以确保它们避免免疫攻击。

同时，这些细胞将有助于研究一型和二型糖尿病。β细胞仍然存在于2型糖尿病中，但不能满足人体对胰岛素的需求。费勒提到，这项技术“可能提供一种方法来创建一个研究糖尿病遗传基础的模型系统，或者帮助寻找新的疗法来增强β细胞的存在”。例如，梅尔顿的实验室利用一型和二型糖尿病患者和健康对照的诱导多能干细胞系制备了β细胞来寻找差异。他们还筛选了能够预防甚至逆转糖尿病对β细胞损害的化学物质。

梅尔顿说，他的儿子和女儿——现在分别是23岁和27岁——对新的进展感到高兴，但并不感到惊讶。甚至颠倒了父子的角色——他们温和地告诉他“准备解决免疫排斥问题”。(张张)

《中国科学日报》(第三版国际版，2014年10月20日)

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