慢性疲劳综合征研究重新启动

伊丽莎白·艾伦仔细记录了许多旨在缓解慢性疲劳综合症的疗法。

照片来源:普雷斯顿·甘纳威自然杂志

无论如何，伊丽莎白·艾伦可能尝试过针灸、抗生素、抗病毒药物、中草药、认知行为疗法和至少20种其他疗法。她讨厌涉足如此多的疗法，但不得不这么做，因为艾伦渴望回到过去那些健康的日子。14年前，当她第一次患有慢性疲劳综合征(也称为疼痛性脑脊髓炎，英文缩写为ME/CFS)时，她是一所常春藤联盟大学的游泳大师。艾伦细致的记录显示，这种难以捉摸的疾病比普通的疲劳症状严重得多。"去年，我拜访了117名医生，自费花了18，000美元."这位34岁的律师说。

几年前，艾伦惊讶于医生们对医学工程/临床医学系统知之甚少，他决定参加任何允许他参加的项目。2017年，她有机会参与一项研究，评估患有代谢综合征/慢性疲劳综合征的女性对合成激素的反应。

经过几十年的恳求，患有这种疾病的人终于引起了主流科学的注意。目前，数十项探索性研究正在进行中。进入这一领域的科学家正在使用现代分子生物学的强大工具来寻找任何可能相关的基因、蛋白质、细胞和病原体。他们希望这些努力将导致实验室测试来诊断多发性硬化/慢性疲劳综合征，并确定药物靶向治疗的分子途径。

早期研究

1984年和1985年，内华达州太浩湖爆发了一场导致持续疲劳的流行病。美国疾病控制和预防中心(CDC)已经在患者中检测到了莱/巴伐利亚病毒。这种病毒是疲劳诱导的单核细胞增多症(也称为腺热)的原因之一，但检测结果并不确定，随后的研究也被放弃。大约在1987年，研究人员创造了慢性疲劳综合症这个名字。然而，媒体讽刺地称之为“雅皮士流感”。医生通常告诉病人他们的症状是由神经官能症和抑郁症引起的。

然而，少数医生仔细听了病人的故事。他们坚持认为这种令人虚弱的疲劳不仅仅是心理上的。一些锻炼可能会暂时让抑郁的患者振作起来，但是运动后，轻度抑郁/慢性疲劳的患者会卧床几天。一些人仍在与慢性损伤作斗争:一些人将患有肠道疾病，另一些人已经完全丧失了行走能力。哈佛医学院的临床科学家Anthony Komaroff在20世纪80年代中期开始研究这种疾病，尽管受到同事的攻击。“当我问我的同事为什么他们会怀疑时，他们根本无法给出任何理由。这进一步坚定了我的决心。”科马罗夫说。

20世纪90年代，芝加哥德保罗大学的心理学研究员伦纳德·杰森开始质疑精神分裂症/慢性疲劳综合症的基本流行病学数据。一方面，疾病预防控制中心称这种综合征很罕见，主要影响白人女性。但是杰森总结说，临床医生可能漏掉了很多病例。被诊断出的人最有可能返回诊所进行第二次、第三次或第四次会诊。那些感到被羞辱、卧床不起、贫穷或几乎没有社会支持的人可能不会尽力去得到诊断。

为此，杰森的团队随机拨打了30，000个芝加哥电话号码，询问是否有任何家庭成员有这种疾病的症状。如果是这样，团队将带他们去诊所进行评估。这一研究和其他研究的结果促使疾病预防控制中心将“罕见”一词从ME/CFS症状描述中删除。2015年，美国医学研究所的一份报告估计，836，000到250万美国人患有这种疾病。另一项研究估计，超过125，000名英国人患有多发性硬化症。与此同时，尼日利亚的一份报告显示，该疾病在该国的流行率可能更高，这可能是由其他传染病和营养不良造成的。然而，由于医生诊断疾病的方式不同，这些数据可能有一定的误差。

免疫系统不是主要原因

当T细胞(免疫细胞)上的蛋白质受体识别细菌、寄生虫或病毒携带的相应蛋白质时，感染通常会导致炎症。t细胞不断增殖，催化炎症反应的产生，包括产生抗体的免疫细胞-B细胞的复制。在过去的几年里，研究人员已经揭示了骨髓基质细胞/造血干细胞异常免疫反应的线索。去年6月，斯坦福大学医学院的传染病专家何塞·蒙托亚(Jose Montoya)和他的同事发现，严重综合征患者体内的17种免疫系统蛋白(即细胞因子)水平异常。然而，是什么干扰了炎症反应还不清楚。一种可能性是，像在一些自身免疫疾病中一样，T细胞被人体自身的蛋白质而不是入侵者错误地“警告”，B细胞分泌反应性抗体。

一个偶然的发现支持了这一观点。2008年，挪威卑尔根霍克兰大学医院的肿瘤学家克里斯汀·弗罗格用利妥昔单抗治疗了一名淋巴瘤患者。这是一种杀死B细胞的抗体疗法。患者告诉弗鲁奇，该药物已导致他的代谢综合征/慢性疲劳综合征症状消退。然后，Fluge和他的同事在30名患有多发性硬化/慢性疲劳综合征但没有患癌症的患者中进行了一项安慰剂对照试验。他们发现利妥昔单抗改善了病人的症状。随着消息的传播，数百封要求参与实验的电子邮件接踵而至。与此同时，世界各地的医生都渴望参与这一实验疗法。

然而，去年10月，弗罗格的希望破灭了。当时，他评估了一项未公开的151人临床试验的数据，发现利妥昔单抗并没有被证明比安慰剂表现更好。和其他研究人员一样，弗奇怀疑多发性硬化/慢性疲劳综合征可能会成为其他具有不同病因和内在机制的疾病。因此，对某些人有效的药物可能无法治疗其他人。在研究人员能够理清病人之间的差异之前，这种影响可能无法区分。然而，杰克逊基因组医学实验室的免疫学家德雅·乌努马兹说，测试的整体失败表明，自身免疫不是多发性硬化症/慢性疲劳综合征的主要原因。相反，Unutmaz推测骨髓/造血干细胞的炎症可能来自患者免疫系统的调节。这通常控制T细胞对无害病毒、霉菌颗粒或其他非威胁性刺激物的反应。“尽管利妥昔单抗的失败让患者非常失望，但这类试验的发展对该领域本身来说是一件非常重要的事情。”乌努兹说，“通过排除这个选项，我们可以专注于其他方向。”

挫折和希望并存

在2011年和2013年，一个英国团队报告称，在一项名为PACE试验的大型临床研究中，锻炼和认知行为疗法缓解了许多多发性硬化/慢性疲劳综合征患者的症状。美国和英国卫生当局基于这些发现推荐了上述疗法，但从2015年起，科学家和患者权益倡导者开始公开批评测试的设计缺陷。

2015年，大卫·图勒(DavidTuller)发表了一篇批评计算机设备行动伙伴关系研究的文章，他是一名记者，后来成为我/CFS患者权利的倡导者。几周后，六名研究人员签署了一封致《柳叶刀》编辑的公开信，要求对数据进行重新分析。该杂志公布了PACE的初步结果。去年3月，科学家和倡导者签署了一封给《精神医学》杂志的信，要求撤回相关论文。该杂志在2013年公布了PACE实验的结果。主流的批评是，研究人员在实验过程中改变了测量回收率的方法，因此更容易获得预期的结果。佩斯研究人员在其网站上否认了这些指控，并表示这些变化是在他们分析数据之前做出的，不会影响结果。

病人和支持者不同意这种说法。尽管相关论文没有被撤回，疾病预防控制中心随后放弃推荐上述疗法。去年9月，英国国家卫生服务机构宣布，也将改变对上述治疗的建议。在一份相应的报告中，一个专家组认为基于可测量的生理异常的生物模型需要更多的考虑。

尽管挫折和长期拖延并存，但许多人认为科学研究应该能够自我批评并接受修正。在5年内，研究人员应该能够阐明代谢综合征患者的免疫、代谢、内分泌或神经系统的特殊异常，并可能发现该疾病的遗传易感性。这些指标可能导致诊断测试和治疗的诞生。(宗华编译)

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