艾滋病研究突破性进展引发学术界讨论

分辨率为6埃的艾滋病毒表面蛋白结构。

照片来源:PNAS

这篇论文太好了，不现实。这更可能是一个幻想。

在过去的15年里，结构生物学家已经使用越来越复杂的工具来呈现艾滋病毒表面蛋白的奇怪的详细视图。美国国家科学院杂志(PNAS)最近在网上发布了历史上分辨率最高的蛋白质分子结构的最精细图像。它来自一个杰出的研究团队，如果正确的话，它可能会指导未来许多年的艾滋病疫苗设计。

一部杰作问世了

一些著名的艾滋病毒/艾滋病研究人员对这项工作很感兴趣。然而，其他学者，尤其是结构生物学家，断言这篇论文“太好了”，不太现实，更有可能是一个荒诞的幻想。"这篇论文完全是垃圾。"英国医学研究委员会(MRC)分子生物学实验室电子显微镜的先驱理查德·亨德森(Richard Henderson)指责说，“它没有什么可推荐的。”

考虑到这项研究工作来自美国波士顿达纳法伯癌症研究所的病毒学家约瑟夫索德罗斯基的实验室，这些激烈的评价尤其引人注目。索德罗斯基发表了近400篇论文，其中超过36篇发表在《科学》、《自然》和《细胞》杂志上。在过去的一年里，《科学》杂志了解到，三个*期刊和至少一个其他期刊拒绝发表索德罗斯基实验室的各种迭代结果。实验室的研究使用了一种叫做冷冻电子显微镜的技术，这种技术可以显示单个蛋白质在液氮温度下快速冷冻。亨德森说，他对其中两篇论文写了批评性的评论，他是反对PNAS发表这项技术研究成果的一群结构生物学家的领袖。

Sodorski和第一作者you dong Mao(sodorski laboratory博士后)根本没有让步。在给《科学》杂志的邮件中，他们写道:“我们支持我们发表的研究工作。如果有人对我们的方法、结果和解释有特定的科学问题，他们应该在特定的科学论坛上表达他们的担忧。我们将在同行评审的科学文献中对这些问题做出回应。”

发表在PNAS的论文展示了6埃视角的艾滋病毒表面蛋白gp120和gp41(编者按:埃是谱线的波长单位)。这两种蛋白质相互连接，出现在三个称为三聚体的簇中。与旧的电子显微镜方法相比，低温电子显微镜技术允许在不扭曲形状着色的情况下可视化三聚体。如果这个结果是真的，那么索洛斯基、毛和他们的合作研究人员已经获得了最清晰的三聚体图像。这可能为抗体如何阻止艾滋病毒与病毒结合带来新的见解。

问题聚合

《科学》杂志称，该杂志采访的大多数结构生物学家和艾滋病毒/艾滋病研究人员，包括一些评论员，都不想谈论这个结果，因为他们与索德罗斯基关系密切，或者害怕被视为抱怨的竞争对手——他们中的一些人确实是竞争对手。批评主要分为两类。结构生物学家认为，由于技术原因，Sodroski的团队无法通过它使用的显微镜获得6埃分辨率的结构。第二类问题更令人不安:他们得到的是一个幻影分子的结构，而不是三聚体。"制备能够在溶液中产生高分辨率膜蛋白结构的低温电磁样品是一项非常具有挑战性的工作."斯利拉姆·苏布拉马年是马里兰国家癌症研究所的冷冻专家和结构生物学家，他说他已经发表了9埃的艾滋病毒三聚体图像。像亨德森和其他结构生物学家一样，苏布拉马年怀疑索德罗斯基团队的样本中是否有艾滋病毒粒子。

他们认为，关键问题在于，为了改善现有的结果，Sodroski和毛将他们的三聚体与之前发布的低分辨率图像“对齐”。这是一种流行的低温电磁技术，但是需要粒子存在的证据和严格的测试来确保任何改进都是真实的。“他们应该做很多对照试验，但他们没有。”苏布拉马年说。一个经常被引用的实验是把1000台电脑产生的白噪音图像和爱因斯坦伸出舌头的照片放在一起。最终的图像仍然清晰地显示了这位著名的物理学家。"你永远也看不到爱因斯坦的漂亮照片。"亨德森说，“这就像索德罗斯基和毛做的一样。他们取出一个先前发表的结构，并将原子放入其中的孔洞中。索洛斯基和毛拒绝回应对他们研究的批评。

宾西法尼亚大学的病毒学家、国家科学院的成员比阿特丽斯·哈恩编辑了PNAS的论文，这意味着她作为法官监督审查过程。"这是我30年职业生涯中遇到的最激烈辩论的话题。"哈恩说，她因对艾滋病毒起源的研究而闻名。“在过去两年里，我看到了一些批评和反应。当然，双方的理由都非常合理。”哈恩决定是时候参与进来了。“当一项研究有了潜在的飞跃，无论是完全错误的还是完全正确的，那么它的信息应该公开(在期刊上)。所有人都可以观察它，并有自己的看法。”

各方意见

哈恩说，她不精通复杂的低温电磁技术，并“真正判断”批评是否合理。她说，索德罗斯基告诉她，毛使用低温电磁技术研究石墨，并经常拼凑出最佳图像，以帮助解释他如何获得比只研究生物样本的专家更高的分辨率。她坚持认为这篇论文是由PNAS进行的善意同行评审，并提醒人们索德罗斯基有可靠工作的记录。"我的直觉告诉我乔是对的。"

新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室的免疫学家贝特·科伯利用艾滋病三聚体帮助设计疫苗，他非常欣赏索洛斯基对批评的处理。"他有条不紊地解决了评论中提到的观点或该领域的其他科学家."科伯说，“乔是一个非常正直的人，我很乐观，他会继续解决其他人的问题。”

2012年3月，索德罗斯基在逆转录病毒和机会性感染会议上首次展示了他的研究成果，这给许多艾滋病毒/艾滋病研究者留下了深刻印象。当时，这项研究已经引起了人们对低温电磁技术的怀疑。当亨德森在论文中首次发表接近原子水平的2.6埃结构时，他是质疑他的研究的科学家之一。"如果这是真的，世界上几个同步加速器和低温电磁专家都将失业."他说。

去年8月，索德罗斯基的团队在《自然-结构和分子生物学》杂志上在线发布了一张11埃的三聚体图像。对亨德森和其他人来说，这个决议似乎更合理。但是当亨德森被要求评估一篇描述6埃三聚体的论文时，他表达了广泛的批评。他说，在PNAS发表的论文是通过对以前的版本稍加修改才获得的。“我很震惊。”亨德森说，“他们完全无视我长达五页的批评。”

哈恩说，她没有看到任何实验来证明索德罗斯基和毛犯了错误，“最终，生物学将决定哪个是对的，哪个是错的。”(张冬冬)

中国科学新闻(2013-08-08第三版国际版)