探寻DNA复制起点的秘密

12月26日，中国科学院生物物理研究所和朱课题组共同发表了题为《自然》的论文，揭示了组蛋白变体H2A的调控机制。脱氧核糖核酸复制起始位点。

海拉细胞系以其快速增殖而闻名。然而，当研究人员降低组蛋白变体H2A的表达时。通过RNA干扰技术，海拉细胞的增殖率明显下降。质谱实验表明许多蛋白质富含H2A。核小体是复制前体复合物的组成部分。

DNA复制包括三个步骤:起始、延伸和终止。复制前体复合体是启动DNA复制过程的引擎。它形成于——G1，细胞周期的第一阶段，其形成过程也是染色体上复制起始位点的“鉴定”过程。当细胞进入复制阶段S时，该认证的复制起始位点将被选择性激活以供使用。

“基于我们的发现，我们推测组蛋白变体H2A。z在DNA复制起始位点鉴定中起着关键作用该论文的第一作者之一、中国科学院生物物理研究所助理研究员龙·镇海告诉《中国科学日报》。他们通过实验进一步揭示了以下过程:核小体含有H2A。z可以通过直接结合甲基化酶SUV420H1促进核小体上H4组蛋白第20位赖氨酸的二甲基修饰。然而，H2A。具有上述修饰的Z核小体可以在复制前体复合物中募集ORC1(起源识别蛋白1)蛋白，从而有助于选择染色质上的复制起始位点。到目前为止，作者已经确定了一种新的用于DNA复制起始位点鉴定的调控途径:H2A。Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1。

通过全基因组分析，研究人员证实了这种调控途径对DNA复制的必要性，并进一步发现复制位点受H2A调控。z具有比其他复制站点更高的复制信号，并且更有可能在复制的早期阶段被激活和使用。

为了研究这一通路在生理条件下的功能，研究人员构建了一个特定的小鼠模型。结果表明，H2A的条件敲除。小鼠T细胞中的z将导致活化T细胞的缓慢增殖并显著减少复制信号。

该论文作者、中国科学院生物物理研究所研究员李国红告诉《中国科学日报》:“迄今为止，DNA复制起始位点的选择机制仍不清楚。了解DNA复制起始的精细调控机制对于理解生长发育、癌症发生等许多生理过程具有重要意义。我们的研究发现，DNA复制起始不仅受DNA序列的调控，表观遗传因素也发挥着极其重要的作用，为理解DNA复制起始的精细调控机制提供了新思路和新方向。”

李国红进一步指出，以前的研究已经发现H2A。z和SUV420H1在许多人类肿瘤细胞中过度表达，因此他们计划继续研究H2A的功能。Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1，一种新的DNA复制和调控途径，在肿瘤发生发展中发挥作用，并筛选针对这一新途径的小分子抑制剂，为相关抗癌药物的开发提供初步研究基础。

该论文的合著者、中国科学院生物物理研究所研究员朱告诉《中国科学日报》:“T细胞在肿瘤免疫治疗中发挥着至关重要的作用。H2A。Z对T细胞稳态和激活放大的调节为调节T细胞在免疫过程中的功能提供了新的思路

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-019-1877-9