阿尔茨海默氏症新药给人希望

一种新的抗体药物去除了阿尔茨海默病患者大脑神经元附近形成的蛋白斑块。资料来源:国家老龄研究所

在寻找治疗阿尔茨海默病的药物的过程中，哪怕是一点点的成功也是令人兴奋的。这解释了为什么一种叫做BAN2401的实验药物最近在美国芝加哥举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议上受到如此关注。就在几个月前，BAN2401似乎加入了越来越多失败的候选药物大军。

在试验的第二阶段，该药物没有显示出其开发者——马萨诸塞州剑桥市的生物基因公司和日本卫材公司——设定为主要终点的治疗效果。然而，在这次会议上，两家公司提出了一系列来自同一实验的其他分析结果。研究表明，BAN2401可以延缓阿尔茨海默病患者认知功能下降的速度，并逆转被认为导致患者神经功能恶化的脑蛋白的积累。然而，相对较少的病人表现出这些影响——只有161人。与此同时，研究随机化模式的意外变化引起了对结果的一些怀疑。在许多人眼里，最新的发现太过简单，不值得庆祝。

“如果我们今天看到的结果也出现在三期临床试验中，这将证明已经发现了改善这种疾病的药物。这也将是第一种治疗老年痴呆症的药物。”阿尔茨海默氏病协会的科学项目和推广主任基思·法戈说，“但是你不知道它们是否会起作用，直到它们在第三阶段试验中被真正证明。”

像其他几个正在开发的阿尔茨海默病药物一样，BAN2401靶向β淀粉样蛋白，一种在神经元附近形成粘性斑块的蛋白质片段。许多科学家认为，β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的罪魁祸首——阻碍神经元之间的交流，并最终杀死它们。BAN2401是一种抗体，有助于清除被称为纤维的β淀粉样结构。纤维处于聚集和斑块形成的过程中。

上述测试包括856名患有轻度和早期阿尔茨海默病的患者，并依赖于一个新的认知功能测量指标——阿尔茨海默综合评分(ADCOMS)。该指数旨在检测早期阿尔茨海默病患者经历的微小变化。这两家公司还选择了一个复杂和创新的研究设计。该测试是“适应性”的，不会将参与者随机分配到五个治疗组(每个治疗组接受不同剂量的药物)。这种分配系统增加了患者接受治疗剂量的可能性，该治疗剂量在添加到研究中时似乎是最有效的。

研究人员还依靠一种称为贝叶斯统计的统计方法来分析不同组的患者在试验期间对药物的反应，而不是等到试验完成后再进行数据分析。这种方法意味着为研究人员提供一个关于药物是否有效的早期提示。法戈说，这是贝叶斯统计首次被用于阿尔茨海默氏病测试。“我认为公司对这种药物感觉很好，我认为贝叶斯分析可以更快地决定是否进行第三阶段试验。”

然而，这一策略似乎适得其反。在治疗12个月时对患者状况的早期分析应该表明，与安慰剂相比，BAN2401在80%时将认知下降率降低了至少25%。但是根据2017年12月的Biogen和Eisai的说法，这种药物并没有穿过这个屏障。相反，艾赛神经病学的首席医疗官林恩·克莱默在最近的一次会议上解释说，这种可能性被判断为64%——“相对接近”。

然而，在持续跟踪这些患者6个月后，两家公司变得更加乐观。他们在今年7月初宣布，这种药物对一些病人有明显的效果。在这次会议上，参与者们首先理解了这种影响的程度:18个月后，161名接受最高5剂治疗的患者，与接受安慰剂的患者相比，按照ADCOMS标准测量，认知下降减缓了30%。根据更传统的认知测量方法——阿尔茨海默病评估量表——认知亚量表，该组患者的认知下降率比安慰剂组慢47%。脑部成像也显示，该药物降低了所有给药组的淀粉样斑块水平。同时，经过18个月的治疗，81%的参与者在脑部扫描中被判定为“淀粉样蛋白阴性”。

然而，克莱默也描述了测试中一个意想不到且可能有问题的变化。研究人员监测了患者大脑肿胀的程度——这种抗体和其他抗淀粉样蛋白抗体的潜在安全风险，尤其是在携带APOE4基因的患者中。该基因增加了患阿尔茨海默病的风险，并与更快的认知衰退有关。2014年7月，美国之外的一家监管机构(该公司未具体说明)要求检测机构停止将这些载脂蛋白E4携带者分配给接受最高剂量(也可能是最高风险)治疗的人群。公司遵从了这一要求。

目前，还不清楚Biogen和Eisai需要什么样的研究来证实该药物对美国食品和药物管理局的影响。他们的随访将是密切观察这些候选药物的几项努力的一部分。与此同时，两家公司正在联合开发一种不同的针对淀粉样蛋白的抗体——Aducanumab。这项研究预计将在2020年产生结果。(宗华编译)

中国科学新闻(2018-08-07第三版国际版)