科学家为新型抗结核药物开发提供更精准靶点

在实验2中指导学生

指导学生实验

讨论实验结果

结核分枝杆菌蛋白通过宿主泛素化系统抑制免疫-研究结果图表

观察并记录实验结果

结核分枝杆菌如何导致结核病？近日，同济大学医学院附属上海肺医院葛宝学教授团队和上海科技大学饶教授院士团队均有新发现。研究表明，结核菌中的一种蛋白质非常“聪明”，它可以利用人类的蛋白质分子攻击自身的免疫系统，从而导致结核病的发生。北京时间1月16日，《自然》在线发布了研究结果。

结核病仍然是全世界感染致死的主要原因之一。根据世界卫生组织的统计，2018年全球新增病例将超过1000万。由于抗结核药物的广泛使用，耐药结核病的疫情逐年恶化，使得结核病的治疗日益困难，已成为世界性的难题。目前，人类结核病感染的发病机制和耐药机制尚不完全清楚，仍缺乏快速、准确的结核病诊断方法，也缺乏新药，结核病的防治仍面临巨大挑战。

该论文的合著者、同济大学附属上海肺医院王林博士表示，该团队围绕“结核杆菌与宿主的相互作用是感染性疾病的基础”这一关键问题，研究了结核杆菌感染和发病过程中关键病原体和宿主分子机器的结构、功能和调控机制，并从靶向结核杆菌与宿主的相互作用层面进行了新型抗结核药物的研发。研究发现，当人体感染结核杆菌时，结核杆菌可以分泌毒力因子Rv0222，Rv0222利用人体的蛋白质修饰系统，经过二次加工后，可以有效抵御来自人体免疫系统的攻击，从而使结核杆菌从人体免疫系统中逃逸并致病。例如，蛋白质“狡猾地”利用人体自身的“矛”(蛋白质分子)攻击人体自身的“盾”(免疫系统)，从而避免了对人体免疫系统的攻击，最终导致结核病。目前，在《自然》和《自然微生物学》等杂志上发表了一系列成果。

中国科学院院士和同济大学附属上海肺医院结核病首席临床顾问肖和平教授均表示，该研究充分阐述了结核杆菌利用人类泛素化系统抵御人类免疫攻击的逃逸机制，拓宽了我们对蛋白质修饰系统在感染性疾病调控中作用的认识。同时，通过蛋白质结构分析和功能探索，研究人员准确指出，Rv0222强毒蛋白在其76位对赖氨酸进行泛素化修饰后发挥其毒力，为后续研究开发新的抗结核药物提供了更精确的靶点。

“我们希望带领团队致力于实现结核病转化医学研究领域的一系列突破，并积极推动这些基础研究成果在临床诊断和治疗以及药物和疫苗研发中的应用。”葛宝学说道。

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1917