科学家利用鳉鱼研究人类衰老

蓝绿色鱼类的寿命是短暂的。它们有助于科学家研究影响人类衰老的机制。资料来源:sebastian kah net/DPA/picture alliance

生理学家亚历山德罗·塞勒里诺是一名水族馆爱好者，但起初鱼类并不是他研究计划的一部分。2000年的一个下午，他在意大利北部卡诺萨的一个满是水族箱的房间里与饲养员斯特凡诺·瓦迪沙里奇聊天。切勒里诺心血来潮地问后者哪种鱼的寿命最短。瓦迪沙里奇指着水族馆里一只有亮点的非洲蓝绿色鱼说:“它们活不了3个月。”

“你在开玩笑吗？”在比萨高等师范学校工作的切勒里诺问道，“好吧，我要了。”

然后，在2004年3月，塞勒里诺、研究生达里奥·里卡多·瓦伦扎诺和卡诺萨·俄耳甫斯协会主席瓦迪沙里奇驾驶一辆四轮卡车去了莫桑比克。他们穿上齐胸高的防水靴，戴上手套，在蓝绿色的窑所居住的牛粪堆形成的季节性泥坑中忙碌。像水族馆里的金鱼一样，这些野生品种的寿命特别短。在所有鱼类中，蓝绿色鱼类的生命周期最短，是圈养脊椎动物中生命周期最短的物种。生命周期从3个月到12个月不等，取决于紧张的生活环境。

用杀鱼来研究衰老并不是一个新概念。20世纪末，科学家们用14个月大的柳珊瑚来研究衰老。然而，考虑到当时可用的技术，它们只能给出老化特征的基本描述。当切勒里诺遇到蓝绿色的鱼时，他遇到了好时机和好运气:分子分析的进展为建立相关模型和研究衰老背后的机制奠定了良好的基础。

鱼和人类一样。

与老鼠和斑马鱼等动物模型相比，鲇鱼的寿命更短，这使得研究人员能够快速研究衰老过程。因为鱼是脊椎动物，这项研究可以比果蝇和线虫等寿命相对较短的动物与人类产生更直接的关系。

今年7月，大约70名奖章研究爱好者聚集在德国的耶拿，参加第二届埃拉木分会奖章研讨会。然而，由于缺乏标准的饲料和专门的杀鱼抗生素，要充分发挥实验小鼠的应用功能还有很长的路要走。

吸引科学家们关注这种短暂生命的是它在进化过程中对自然环境的适应:它的加速发展使它能够在赤道非洲短暂的雨季形成的泥沼中生存和繁殖。它们产下的卵将在旱季睡觉，雨季到来时再次孵化，形成一个池塘。在水源枯竭之前，它们只有几周或几个月的时间来生长和产卵。

但是这项研究隐藏了另一个问题:鱼类的衰老过程会与人类相似吗？是的，瓦伦扎诺说。这条鱼也会在死亡前变老。“他们不会在四个月内死去，但他们会变老。”他说。这种鱼的颜色会逐渐变暗，肌肉减少，体重减轻，癌症和游泳的水会逐渐减少。

那不勒斯费德里科第二大学的解剖学专家利维雅·德安杰洛说，他们的大脑也显示出衰老的迹象。就像大脑老化过程中与年龄相关的现象一样，它的神经胶质(为神经元提供支持和保护的脑细胞)可以上调神经胶质纤维酸(GFAP)。瓦伦扎诺补充说，鱼类神经元变性和淀粉样分子积累的过程与阿尔茨海默病相似。这种鱼对抗衰老药物干预的反应类似于一些生命周期较短的脊椎动物。白藜芦醇是红酒中的一种物质，可以延长线虫和果蝇的寿命，可以延长它们59%的寿命。

基因配对物

在了解到鱼类会随着年龄增长而衰老之后，科学家们想知道这一过程是如何发生的。关键资源之一是从非洲收集几个具有不同基因的菌株。科学家有四种菌株可供选择。切勒里诺说，他们包括津巴布韦的原始菌株和2004年至2007年从莫桑比克采集的另外三种菌株，后者的生命周期稍长。

切勒里诺和他的同事通过两个品系的杂交获得了不同生命周期的鱼。然后，他们比较了第一代和第二代鳉鱼的基因和寿命，并确定了个体染色体区域。每种鱼类都含有数百种可能影响衰老的基因。尽管这些研究没有直接揭示与长寿相关的基因，但它们揭示了潜在的候选基因。科学家们从这项研究中推测，大约32%的蓝绿色鱼类的生命变化与遗传有关，而老鼠对遗传的贡献为20%~35%。

从那以后，试图让killifish成为一种有效的研究模式的尝试加速了。美国加州斯坦福大学的遗传学家安妮·布鲁内特一直期待一个短命的脊椎动物研究模型。当瓦伦扎诺去大学做暑期讲座时，布鲁内很高兴得到这个消息，并邀请瓦伦扎诺去他的实验室做博士后研究员。瓦伦扎诺于2006年将这种鱼带到了加利福尼亚。在那里，他开始使用水母的荧光绿色蛋白基因来复制和编辑斑马鱼的计划，并将其转移到不同的基因中。2015年，Brunet和他的同事发表了一篇文章，称CRISPR-Cas9基因编辑技术成功应用于鱼类，产生了鱼类的13种基因变体，它们与重要的衰老特征有关，如端粒长度缩短和线粒体功能障碍。

因为鱼类不是哺乳动物，所以仍然有跳跃能力将鱼类基因与人类基因联系起来。鱼的基因通常有相应的人类基因，但有时很难找到。这部分是因为鱼的祖先产生了全基因组的复制，而人类的DNA每个基因只有一个拷贝，而鱼有两个拷贝。

但是在耶拿会议上，俄勒冈大学的遗传学家约翰·波斯特尔沃斯提供了一个潜在的解决方案。他解释说，这种方法是利用另一种鱼的载体基因组，斑点黄鳝。斑点黄鳝的祖先是在基因组复制事件之前从鱼类中分离出来的，所以它的基因组在某种程度上更接近哺乳动物的基因组。科学家也许能够在斑点无鳍鳗鱼中找到一种孔雀鱼基因，并在那里找到一种与人类相对应的基因。

很难培养

然而，非洲鳉鱼也有它的缺点。例如，在实验室里生存并不像其他鱼类如斑马鱼那样容易。“你需要一个蓝拇指。”切勒里诺说，“至少需要一个人来全职照顾这条鱼。”它们还需要比斑马鱼更多的空间，斑马鱼可以在拥挤的环境中生存。雄鱼有时会打架，干扰对方的成长。因为鱼繁殖非常快，而且它们吃得很多，它们会产生很多废物，导致水质恶化。“我们经常开玩笑说我们不养鱼，我们是生物过滤器。”阿拉巴马大学的比较生理学家米奇·鲍威尔说。

鱼产的卵数量非常大，一对鱼每天能产20到40个卵。但是这些蛋会变得非常困难，因为它们需要在相对干燥的地方生长。科学家通常需要将卵转移到泥炭块中3周，但这些卵不会同时孵化，因此需要专门的人员来照顾它们。

许多研究人员会用红色蚯蚓来杀死鱼类，但这种饲料的质量会因季节和生产者而异。鲍威尔研究了鱼类的食物标准，他说食物对鱼类非常重要。例如，食物会影响表观遗传标记，从而进一步影响寿命。她认为食物选择可以解释一些实验室报道的鱼类生命周期的差异。研究人员还需要更好地理解如何保持实验室鱼类系统的健康。

科学家们仍在探索其他容易接近的模型系统。瓦伦扎诺说，大奖章研究人员之间的讨论已经从工具开发转向生物学。例如，在预先打印好的服务器bioRxiv最近发表的一篇文章中，Cellerino和他的同事描述了一种微小的核糖核酸，它控制着铁水平的过程，在衰老过程中被上调，从而阻止铁在大脑中的积累。他补充说，这种微小核糖核酸的人类版本与阿尔茨海默病有关，也与较高的铁含量有关。(晋南)

《中国科学报》(国际版，第三版，2016年8月22日)

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