科学家“拍下”艾滋病毒“内应”三维照

抗艾滋病毒药物“马拉威”通过与趋化因子受体5结合而被锁定在非活性状态，从而防止艾滋病毒感染人类细胞。

(记者黄鑫)“这些结构性信息将有助于我们更准确地了解艾滋病病毒感染细胞的机制。”9月13日，国际*学术期刊《科学》在线发布了中国科学院上海医学研究所的重要成果。研究所研究员吴蓓莉等首先分析了艾滋病病毒共受体之一——趋化因子受体5的三维结构，为抗艾滋病新药的研发奠定了基础。

前一天，美国科学促进会首次在上海举行新闻发布会，称“科学杂志很荣幸能发表这项成果。这项研究为开发更好的艾滋病毒治疗方法提供了重要的见解”。

面对所取得的成就，34岁的女科学家吴蓓莉仍然像唯一的通讯作者一样平静。

趋化因子受体5是人类细胞表面的受体蛋白，也是人类免疫缺陷病毒攻击人类免疫系统的两个主要“入口”和“内部”之一。一旦艾滋病毒结合到细胞周期调节蛋白5，它可以与下面的细胞膜融合，并最终渗透到细胞中。CXCR4是除CCR5外的另一种hiv共受体。一些艾滋病病毒以CXCR4为共受体，与CD4共同完成病毒入侵的过程。

早在1996年，科学家们就发现，没有趋化因子受体5和趋化因子受体4的帮助，艾滋病毒很难成功侵入人体，而艾滋病毒更喜欢通过趋化因子受体5的“通道”。一些研究发现，大约10%的欧洲人缺乏五氯化碳，这些人几乎没有感染艾滋病毒。

令科学家烦恼的是，这两种蛋白质属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。很难分析它的结构。科学家们长期以来无法获得详细的结构图，也无法用它们来设计靶向药物。

“我们缺少的是能够用于精确药物设计的高分辨率的受体分子结构。”吴蓓莉说。

那么，能不能开发出一种药物来阻断艾滋病病毒和人类免疫缺陷病毒受体5的结合？

事实上，这种类型的药物已经存在，但其药效的机制以前并不清楚。吴蓓莉的团队在他们的研究中使用了一种叫做“马拉维爇”的抗艾滋病药物。这种药物早就被批准上市，但它在受体分子中的确切结合位点一直是个谜。

现在，吴蓓莉的研究小组揭示的趋化因子受体5的三维结构表明，该药物通过与趋化因子受体5的结合改变趋化因子受体5的分子构象，使其处于对艾滋病毒不敏感的状态，从而达到阻断其与病毒结合的效果。

正如《科学》杂志的编辑海伦·皮克斯吉尔所说，这位中国女科学家的成就“将帮助人们更好地理解一些病毒是如何对马拉维病毒产生耐药性的，并将促进更好的药物设计”。

据了解，2011年，吴蓓莉被中国科学院上海医学研究所带回中国，并成立了自己的研究团队继续研究。该团队与上海医药研究院研究员姜华良、刘虹和谢欣在计算机模拟、化合物合成和药理功能筛选方面进行了合作，最终获得了高质量的蛋白质晶体，并成功分析了高分辨率的趋化因子受体5的三维结构。有了这张精确的“三维地图”，来自世界各地的研究人员有望设计出新的药物来打破艾滋病病毒和人类免疫缺陷病毒之间的“共谋”。

“CXCR4和CCR5都属于人体g蛋白偶联受体中最大的受体蛋白家族。目前，市场上40%的药物来自这种类型的受体。美国加州斯克里普斯研究所教授雷蒙德·斯蒂芬森是该研究的主要合作者之一，他说，在分析了两种艾滋病毒共受体的三维结构后，新的抗感染方法的研究也有望取得突破。

海伦·皮克斯吉尔称赞这项工作是“GPCR领域的另一个重要里程碑”，并“为开发更好的艾滋病毒治疗方法提供了至关重要的见解”。

据报道，吴蓓莉的团队目前正在进行更深入的研究，希望通过分析病毒表面蛋白gp120和CD4与趋化因子受体5和趋化因子受体4的复杂结构，为研究病毒感染机制提供更多信息。

中国科学院上海医学研究所副所长姜华亮告诉记者，该研究所的科学家已经开发了基于结构的药物设计，该药物设计基于新分析的高分辨率三维结构，并且现在已经获得了具有更好抗病毒活性的化合物。这进一步说明了CCR5结构在抗艾滋病药物开发中的重要作用。

中国科学新闻(2013-09-18，第一版集锦)