菌乱了，卵巢的“日子”也不好过！

巧姐院士(中)与团队成员交流

如今，对肠道菌群的研究有点像“烫手山芋”。尽管大多数研究没有得出明确的结论，甚至疾病和肠道菌群之间的因果关系也没有被阐明，但这并没有影响科学家和公众对肠道菌群的热情。

值得称道的是，中国工程院院士、北京大学第三医院院长团队和北京大学基础医学院健康科学中心研究员蒋团队最近联合开展的一项研究证实，肠道菌群失调是多囊卵巢综合征(PCOS)的一个重要危险因素。相关的研究结果发表在最近的《自然医学》杂志上。

“本研究首次阐明了肠道细菌代谢产物胆汁酸通过肠道固有免疫白细胞介素-C3细胞调节白细胞介素-22分泌的新机制，为PCOS病的病因学和临床预防提供了新策略。”《自然医学》主编乔奥·蒙泰罗(Joao Monteiro)和评论者认为该研究具有临床意义，并揭示胆汁酸和白细胞介素-22可能是治疗PCOS的潜在靶点。

这种疾病的原因还不清楚。

多囊卵巢综合征是女性最常见的内分泌和代谢疾病之一，是无排卵性不孕和*激素血症的主要原因。根据2003年制定的《PCOS鹿特丹诊断标准》，PCOS可以通过以下三项中的两项进行诊断:1 .罕见排卵或无排卵；2.*激素血症或*激素血症(多毛症、痤疮等)的临床表现。)；3.超声显示双侧卵巢多囊改变。此外，在诊断过程中应排除*激素血症以外的其他原因。

据不完全统计，PCOS女性患病率约为5%~22%。"然而，这种疾病的流行率可能因地区和种族的不同而不同."巧姐说，一些研究表明，PCOS在白种人中的患病率为18%，PCOS在亚洲育龄妇女中的患病率为6.3%，PCOS在中国妇女中的患病率为5.6%。

据巧姐介绍，PCOS的临床表现主要包括月经变化、多毛症、痤疮、肥胖、血液激素(如睾酮、雄烯二酮、黄体生成素/卵泡刺激素比值升高等)的变化。)和双侧卵巢多囊改变。“应该注意的是，PCOS也是一种代谢性疾病，所以有些患者会伴有代谢异常，如胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常等。”

到目前为止，世界各地的研究还没有揭示PCOS的成因。大多数学者认为遗传在PCOS病的发病中起重要作用，因为它通常表现为家族聚集。然而，PCOS的表现也受到许多环境因素的影响，包括胎儿和青少年暴露于高激素水平、饮食和生活方式。

“由于PCOS的病因不明，目前对PCOS的治疗主要是对症治疗，包括改变生活方式、降低雄激素水平的治疗，以及使用胰岛素增敏剂来改善人体对胰岛素的敏感性，从而改善患者代谢异常引起的症状。”豪尔赫说。

此外，诱导排卵疗法也是PCOS患者非常重要的治疗方法。大多数不孕患者可以通过辅助生殖技术怀孕。

多学科合作“发现”常见类杆菌

在谈到为何选择肠道菌群作为多囊卵巢综合征研究的切入点时，研究负责人之一江对《中国科学日报》表示，他们之前的一系列研究成果揭示了肠道菌群-胆汁酸代谢轴是治疗代谢性疾病(如2型糖尿病)的新的关键靶点，为代谢性疾病的肠道治疗提出了新的理论。

巧姐说，我们的研究小组多年来一直从事与PCOS相关的临床和基础研究，但该病的发病机制仍不清楚。我们以前的研究发现炎症可能是PCOS的重要致病因素，并对PCOS患者的卵母细胞进行了单细胞分析。这些研究为PCOS病的发病机制提供了证据，但如何为PCOS寻找新的靶点和新的治疗方法仍是该领域的热点和难点问题。

PCOS患者可以通过调整生活方式和增强身体代谢来改善充血和胰岛素抵抗。基于这一背景和该团队先前的研究结果，研究人员推测肠道菌群可能在PCOS患者的发病机制中发挥重要作用。

经过4年的艰苦研究，研究人员发现类杆菌的数量显著增加。在PCOS患者的肠道中是导致肠道菌群异常的主要因素。胆汁酸、甘氨脱氧胆酸(GDCA)和图卡酸(TUD加州)是肠道中常见类杆菌的代谢产物，其水平显著降低，并与肠道中常见类杆菌的丰度呈负相关。当PCOS患者的肠道细菌被普通类杆菌移植或改造时，将出现PCOS样表型，伴随着肠道免疫因子白介素-22水平的降低。

有鉴于此，研究人员在用胆汁酸或白介素-22治疗后，显著改善了PCOS样小鼠的激素异常、雌激素循环障碍、卵巢多囊变性、生育力下降和胰岛素抵抗。

进一步的机制研究表明，胆汁酸通过激活肠道3型固有淋巴细胞(ILC3)的GATA3途径刺激白介素-22的分泌，进一步促进白色脂肪的褐变，抑制卵巢的局部炎症，从而改善PCOS样表型。

然而，与健康人相比，在PCOS患者中有许多种肠道细菌发生了变化，而不仅仅是普通的类杆菌。面对这么多不同的菌株，哪种细菌在PCOS的发病机制中起着关键作用？面对《中国科学日报》的提问，北京大学第三医院副研究员庞表示，他们通过生物信息学、代谢组学、免疫组化等多学科交叉融合，最终确定了类杆菌在发病机制中的核心作用。

必须扩大人群进行验证。

“本研究全面揭示了PCOS患者与健康人肠道菌群的差异，发现了PCOS患者肠道细菌代谢产物胆汁酸的特征性变化，并从肠道细菌代谢产物调节肠道免疫的机制研究出发，进一步探讨了肠道细菌-胆汁酸IL22轴在PCOS发病中的关键作用。”豪尔赫说。

在谈到研究小组如何开展具体工作时，江告诉记者，患者和对照组的粪便、血样和临床资料等资源由北京大学第三医院提供。“我们拥有成熟的肠道菌群宏基因组学和代谢组学技术来测试和分析临床资源，最终找出PCOS患者肠道菌群及其代谢产物的特点。”

“将来，我们可能会通过改善PCOS患者的肠道菌群生态和给PCOS患者补充胆汁酸或白介素-22来改善PCOS患者的卵巢功能障碍和胰岛素抵抗。”巧姐表示，未来的研究团队将进一步招募志愿者，开展大规模多中心联合临床试验，以验证肠道菌群、胆汁酸或白介素-22对PCOS的治疗效果。

此外，研究人员还希望了解相关药物是否普遍适用于所有PCOS患者或特定亚型的PCOS患者，从而为临床治疗提供更清晰的理论依据。

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s4159019-0509-0