专家详解基因编辑：“定制婴儿”，你能接受吗

本报记者顾人民日报(第20版，2017年3月17日)

基因编辑技术被认为能够定制“完美的人体”，但它在应用中面临许多伦理问题。新华社

如果医生告诉你，在婴儿出生前，基因编辑技术可以根据你的意愿“定制”它的头发颜色、皮肤颜色，甚至智商——你认为这是个好主意吗？

基因编辑技术自诞生以来，不仅给人类带来了前所未有的惊喜，也引起了相当大的争议。那么，基因编辑技术的原理是什么？最新的研究进展是什么？这把“魔法剪刀”有什么用？

让我们听听这两位教授，北京大学生命科学学院的研究员危文胜和哈尔滨工业大学生命科学与技术学院院长黄志玮是怎么说的。

如何编辑基因编辑器

就像修改文本一样，首先找出你想要修改的错误或地方，然后使用工具插入、删除或重写一个“文本”

为了理解基因编辑的原理，我们必须首先理解什么是基因。基因是具有遗传效应的脱氧核糖核酸(DNA)片段，可以控制生物性状，支持生命的基本结构和表现。自从发现了DNA，科学家们就一直在尝试进行“基因编辑”，比如培育更高产的小麦，培育皮毛颜色更可爱的宠物...这些无知的“原始实验”从未停止过。

专家说基因编辑是一种专门改变目标基因序列的技术。就像修改文本一样，首先找出你想要修改的错误或地方，然后根据修改的意图使用工具插入或删除一些单词或重写一个“文本”。当然，基因编辑是对细胞中的基因序列进行类似的操作，过程更复杂:首先，需要一个复合体来特异性地识别目标基因序列，以避免“伤害无辜者”；这种复合物切断了脱氧核糖核酸的双链，并在目标基因序列上产生了一个断裂的末端。此时，细胞自身的DNA修复机制将立即被激活，修复断裂的末端并重新连接。如果在修复过程中有一个“模板”，细胞将根据这个标准进行修复，基因编辑也将完成。

可切割复合体必须是一个“剪刀”，有自己的“导航系统”，即包括DNA识别区和DNA切割区。剪刀在基因编辑过程中非常重要，因此寻找更好的剪刀一直是基因编辑的主要任务。

这个“剪刀”是人工核酸酶。20世纪90年代，锌指核酸酶出现。该技术通过锌指蛋白实现了DNA识别，并通过核酸酶实现了精确切割。经过十几年的发展，锌指核酸酶技术已经应用于果蝇、斑马鱼、大鼠、小鼠等多种模型动物的遗传研究。，基因改造已经成功实现。2005年，它还实现了人类细胞基因的首次定点修饰。然而，锌指核酸酶的准确性需要建立在巨大的锌指表达文库上来筛选锌指蛋白，这是耗时、费力且昂贵的，因此还没有大规模应用。

另一个“剪刀”是转录激活因子样核酸酶(TALENs)，理论上可以编辑任何基因序列，其原理类似于锌指核酸酶技术。虽然它更容易筛选和构建，但它也很复杂，可能引起免疫反应。

危文胜指出，虽然锌指核酸酶和转录激活因子样核酸酶的使用阈值较高，但在基因治疗等领域仍有重要价值。

为什么是CRISPR火

CRISPR是一个流行的“神奇剪刀手”，它更便宜，更方便，瞄准更准确。

让基因编辑变得简单易用的是一把叫做CRISPR的基因“剪刀”。

细菌是自然界中分布最广、个体数量最多的有机体。像大多数有机体一样，细菌也受到病毒的感染，使它们成为正常细菌的杀手——噬菌体。在漫长的进化过程中，细菌逐渐有了自己的对策——免疫系统。20世纪80年代末，当研究人员观察大肠杆菌时，他们发现在细菌基因的末端有一些看似奇怪的重复。这些序列被命名为聚集的规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)。病毒感染就像一颗定时炸弹。细菌在“爆炸”之前只有很短的时间来处理它。CRISPR是一个“拆弹小组”。

CRISPR如何“解除炸弹”？研究人员注意到，这些重复序列总是被一些非常奇怪的间隔物分开。这些间隔物之所以看起来奇怪，是因为它们并不全是细菌本身，而是从噬菌体病毒的DNA中“切割”出来的小片段。简而言之，细菌细胞产生CRISPR相关蛋白(Cas蛋白)。在病毒入侵后，Cas蛋白与病毒DNA结合，从上面切下一段病毒DNA，然后将其转移到细菌细胞的基因组中，插入其中，使其成为一个“间隔区”。从那时起，细菌细胞将使用这种间隔物来识别相应的病毒，并实现对病毒再次入侵的免疫反应。更神奇的是，CRISPR系统还可以将获得的部分DNA片段整合到基因组中，形成记忆和遗传，从而保护后代细胞免受病毒攻击，就像一张携带基因的“疫苗接种卡”。

“科学家们很快意识到，基于这种精确的靶向功能，CRISPR/Cas9系统可以被设计和开发成一种高效的基因编辑工具。只要将编辑过的细胞基因组DNA视为病毒或外源性DNA，我们就可以用核糖核酸(核糖核酸)来引导Cas9蛋白修饰各种细胞基因组的特定位点。”黄志玮说。

在CRISPR/Cas9技术中，基因编辑的实现需要这两种面向工具的核糖核酸(gRNA)和Cas9蛋白，其中Cas9蛋白具有切割DNA片段的功能，这种功能可导致DNA双链断裂，从而诱导细胞产生DNA损伤修复。GRNA和Cas9蛋白在细胞中结合形成复合物，该复合物“搜索”细胞中的所有DNA，找到与细胞中gRNA序列相对应的位点，然后连接，使得Cas9蛋白能够准确地“切割”相关的DNA，从而实现细胞中靶基因的编辑。“例如，CRISPR系统相当于一枚导弹，gRNA相当于它的制导部分，而蛋白质相当于它的弹头。当切割不同的基因时，只需改变gRNA的序列。”黄志玮说。

与锌指核酸酶和转录激活因子样核酸酶技术相比，CRISPR技术非常“民用”。它没有品种限制，成本低，操作简单，实验周期短，定位更准确，节省了大量的时间和成本。科学家希望利用这项技术来编辑人类基因，以达到治疗疾病的目的。同时，他们也希望将这项技术应用于作物改良。

" CRISPR被证明是非常强大的，因为它重写了基本的密码."危文胜说。CRISPR/Cas9基因编辑技术诞生于突发事件，被《科学》杂志评为2015年最重要的“突破性发现”，被科学家视为20世纪70年代以来最重要的基因工程技术。

基因编辑不能被滥用

这种技术武器不能“为所欲为”，必须严格遵守相关原则和标准。

CRISPR是一种流行的技术，它将基因编辑带到了一个“十字路口”。“首先是技术本身的问题。就CRISPR技术而言，尽管它非常容易使用，但基因剪刀并不尽如人意。因为它可以“击中目标”，所以也有“击中目标”的可能性，“杀害无辜者”的情况是无法完全避免的。”危文胜说。

科学家们更担心的是，由于人类基因组也可以成为CRISPR的编辑对象，相关的伦理和安全标准相对滞后，这可能带来一系列问题。例如，“定制婴儿”，如果人类胚胎被编辑，一些来自父母的遗传疾病可以被消除，父母缺乏的基因也可以被添加。

危文胜认为，目前对某些技术的讨论只是在理论层面上。例如，有许多基因通过定制“高智商”婴儿来影响人类的智力。哪个或哪些基因会提高人类的智力？这方面的知识还不具备，伦理问题确实需要谨慎。我们应该更加重视技术的监督和引导，引导技术走上健康发展的轨道。

为此，美国科学院和美国医学院成立了由22名来自世界各地的学者组成的人类基因编辑研究委员会，对人类基因编辑的科学、技术、伦理和监督进行全面研究，并于今年2月向世界正式发布了研究报告。报告指出，人类基因编辑作为一种技术武器，不能“为所欲为”，必须“遵循规则”，严格遵守相关原则和标准。

关于体细胞基因编辑，报告提出了四项原则:利用现有的监管系统管理人体体细胞基因编辑的研究和应用，将其临床试验和治疗限制在疾病和残疾的诊断、治疗和预防范围内，从其应用的风险和益处来评估安全性和有效性，以及在应用前广泛征求公众意见。

报告还建议各国可以借鉴这项研究的成果和建议，结合本国国情和现有法律，制定人类基因编辑的法规甚至立法。黄志玮说:“技术本身的前景非常好。下一步是跟上相关的法律和制度，以确保基因编辑能够在一定的框架内更好地为我们服务。”

"如果基因编辑技术使用不当，确实会造成一定的风险."危文胜说，“但另一方面，正因为如此，我们应该更多地了解和掌握这项技术——我们对它了解得越多，我们就有越多的机会将它引向正确的方向。”