III期临床：新药研发的“麦城”

一种新药的开发和临床应用需要10到20年的时间，而第三阶段的临床试验非常耗时，通常需要3年以上的时间，而且“烧钱”，通常要花费3亿到5亿美元。

■牟毅，本报见习记者

今年，新药研发临床试验的失败率再次上升。美国食品和药物管理局(FDA)的批准数据显示，仅在2014年上半年，就有10多个新药研发品种在第三阶段临床试验中失败。那么，为什么新药研发难以进行第三阶段临床试验？

“通常，新药的研发最终将通过药物临床试验。它指的是对人体(病人或健康志愿者)中药物的任何系统研究。”华中科技大学同济医学院感染性疾病与免疫学研究所所长杨在接受《中国科学日报》采访时表示，药物临床试验一般分为ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ期临床试验和药物生物等效性试验。

一期临床试验是对人体安全性进行初步评价，观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。二期临床试验是对具有目标适应症的患者的药物治疗效果和安全性的初步评估。

三期临床试验是疗效的确认阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗效果和安全性，评估利益和风险之间的关系，最终为审查药物注册申请提供充分的依据。

“由此可见，一种新药能否成功进入三期临床试验取决于安全性和有效性的初步评估。”杨对说道。

扩大规模不如预期的有效。

第三阶段临床试验的样本量远远大于前两个阶段。更大的样本量有助于获得更多关于药物安全性和疗效的信息，需要来自诊所和医院的1000-3000名患者参与。医生监测病人以确定疗效和不良反应。

曾在美国一家大型制药公司工作的杨达(化名)表示，在国外，三期临床试验的失败意味着药物治疗效果的失败。从第一阶段到第四阶段临床研究，样本量逐渐扩大。与第二阶段临床试验所需的小样本量不同，第三阶段临床试验需要大样本量。“需要证明的是，即使人数增加，开发的新药仍然有效。”杨达介绍。

然而，由于样本量和干扰因素的增加，许多受试药物的疗效可能被基数“淹没”。杨达做了一个比喻:“例如，只有当一个穿着华丽衣服的女歌手站在金色大厅里大声歌唱，而穿着西式服装的观众静静地聆听时，歌唱的美妙和响亮才能被人们所认识；然而，如果你把她放在一个嘈杂的蔬菜市场，她的穿着和一个卖蔬菜的阿姨没有什么区别，你只会认为她和草根阶层一样。如果在这个时候，女歌手的演唱仍然能吸引人们停下来甚至付钱，那么她就是一个真正的艺术家。”

所谓“金子总会发光”，在复杂而令人不安的环境中，用药后的疗效能更好地反映真实情况。

由于毒性、体内分布和其他原因，更多的药物被淘汰，这些药物没有显示出比现有药物更好的疗效。"如果正在开发一种新药，它的疗效不如现有产品。"“那就没有必要继续研发了，”Xi让桑公司的药物研究员姜宁说。

此外，由于个体差异，即使大样本量也不能保证药物对每个人都安全有效。因此，即使在药物上市后，对药物安全性和有效性的检查仍未停止

随机双盲试验条件更严格

三期临床试验通常需要足够样本量的随机盲对照试验(单盲、双盲或三盲)。将比较试验药物和安慰剂(无活性成分)或上市药物的相关参数，试验结果应可重复。有时，从世界各地收集主题，以确保尽可能多的随机性和多样性。简而言之，测试条件应尽可能接近正常使用条件。

双盲试验常用于药物试验。杨达说，“双盲”是指受试者和研究人员不知道哪些受试者属于对照组，哪些属于实验组。受试者被随机分配到对照组和实验组，其中对照组服用安慰剂，而实验组服用真正的药物。

“测试条件更加严格。直到研究结束，病人和观察病人的实验者都不知道谁得到了真正的药物。在收集和分析了所有数据后，研究人员将不会知道这些受试者属于哪一组。”杨达解释道，“这种方法的优势在于它可以避免受试者和研究者之间的偏见。”

“与安慰剂组相比，如果试验组没有被证明有效的数据，那么在预期的临床研究目标(更长的存活率、更高的反应率等)方面没有显著的统计学改进。)”“这一切都意味着这次测试的失败，”姜宁说。

长周期、高投资和高风险并存。

杨告诉记者，一种新药的开发和临床应用需要10到20年的时间，而第三阶段的临床试验是一个非常耗时的阶段，通常需要3年以上的时间，也是一个“老化”阶段，通常需要花费3亿到5亿美元。同时，研究人员评估了药物的效益和风险比率，为产品上市提供支持。

据报道，药品的成本不是装配线上合成化合物的成本。以葛兰素史克制药公司为例，葛兰素史克每年筛选6500万种化合物以寻找新药。从1997年到2011年，公司已有10种新药获得美国食品和药物管理局的批准，研发支出高达817亿美元。任何药物的研发周期都超过10年。10年80亿美元的投资仅仅是15年的专利保护，上市后将在全球范围内进行不良事件监测。

根据路透社之前的报道，从2008年到2010年，共有55项新药研究在三期临床试验中终止，这几乎是2005年到2007年三期临床试验中终止的药物数量的两倍。

在三期临床试验中，新药失败率增加有几个原因。杨达分析:第一，药物研发周期相对较长，各个环节相互影响密切。许多大型制药公司已经确定了药物研发模式。对于我们来说，快速转变或跟上美国食品和药物管理局对新药评估的要求并不是一个解决方案。其次，美国食品和药物管理局的审查更加严格，将安全性提高到了前所未有的水平，许多制药公司只能痛苦地放弃他们的爱。

除了耗时耗钱之外，新药的研发也是一项不可预测和繁杂的系统工程。新药研发变得越来越困难。许多制药公司也在“摸着石头过河”，改变研发模式。这种低成功率的研发将持续很长时间。毕竟，有时候新药研发是资本游戏，高回报伴随着高风险。

环

2014年三期临床试验失败的药物

1.美国礼来公司:一种治疗肝癌的药物——拉米夫定(Cyramza)未能达到预期目标，并被宣布为失败。

2.瑞士AC免疫公司和基因泰克公司联合开发的治疗阿尔茨海默氏病的药物克伦尼珠单抗未能达到预期的终点，并被宣布为失败。

3.美国塞尔金公司:一种治疗强直性脊柱炎的药物阿普利司特失败了，因为它没有发现与对照组有任何明显的不同。

《中国科学新闻》(第八版医学，2014年7月30日)