徐彦辉等《自然》揭示TET蛋白底物偏好性机制

新华网上海10月29日电(记者黄鑫)今天，国际*学术期刊《自然》在网上发表了一篇由徐彦辉生物医学研究所教授组成的研究小组的论文。研究结果揭示了TET蛋白底物的优先机制，对研究多种疾病的发病机制，特别是开发血液肿瘤(如髓系白血病)的治疗药物具有重要意义。

这篇题为“晶体结构揭示TET蛋白介导氧化反应的底物优先机制”的研究论文首次报道了TET蛋白对三种甲基化衍生物的不同催化活性的分子机制，为基因组中5-羟甲基胞嘧啶的相对稳定存在提供了分子水平的解释。该论文是徐彦辉研究小组在DNA甲基化领域取得的又一突破性成果。团队负责人徐彦辉是生物医学研究所的研究员，也是复旦大学附属肿瘤医院的兼职教授。该研究小组于2013年报道了细胞中TET蛋白的三维结构，并于2015年初报道了自然中的DNA甲基化机制。

据报道，人类基因组DNA是生命遗传信息的基本载体，生命的延续和繁殖需要对DNA进行“甲基化修饰”。甲基化修饰具有调节人体内特定基因的表达和决定细胞命运的功能，这可以引起细胞的程序性变化。甲基化修饰发生在哺乳动物基因组的胞嘧啶上，称为5-甲基胞嘧啶(5mC，第5个碱基)。TET蛋白是哺乳动物细胞中的氧化酶，可以进行脱氧核糖核酸去甲基化。最近的研究发现，在去甲基化过程中，TET蛋白在将5mC氧化成5-HMC(5-羟甲基胞嘧啶，第6个碱基)后，可以继续催化5-hmC向5-fC(5-醛胞嘧啶，第7个碱基)和5-caC(5-羧基胞嘧啶，第8个碱基)的转化。其中，5hmC在细胞内相对稳定，其含量远高于5fC和5caC。然而，对于这一现象还没有合理的生物学解释。徐彦辉的研究小组综合运用了结构生物学、生物化学和计算生物学等研究方法来揭开这个谜团。

徐彦辉研究小组进行的生化实验表明，TET蛋白对5mC(产生5mC)具有很高的活性，但对5mC(产生5fC)和5fC(产生5mC)活性很低。TET蛋白就像三个连续的*。在转化不同碱基的条件下，其转化速度明显不同，导致5hmC更多，5fC和5cC更少。结构研究发现，TET蛋白催化口袋中5mC的取向使其容易被催化活性中心捕获并氧化为5hmC。由于氧的存在，5hmC和5fC被限制在催化口袋中，并且不容易发生进一步的氧化反应，导致这两个碱基的TET蛋白活性降低。在这种催化能力的差异下，TET将从5mC平稳地产生5mC。一旦产生5hmC，TET不会轻易将其进一步氧化成5fC和5caC，从而产生相对稳定的胞内5hmC，并且其含量远高于5fC和5caC。在特定的基因区域，TET蛋白可能被特定的调节因子激活，这将穿过能量屏障产生高活性的TET蛋白，并持续氧化成5fC和5cC。这使得5mC在TET蛋白的催化下更容易被氧化成5mC。这一发现解决了表观遗传学中的一个难题，并为揭示其他蛋白质渐进催化反应的分子机制提供了新的思路和方法。

据悉，这项工作是由复旦大学徐彦辉课题组与中国科学院上海医学研究所罗成课题组合作完成的。徐彦辉课题组的胡露露博士、程京东博士和罗成课题组的闫路军博士是该项工作的主要完成人。本研究的结构数据来自上海光源BL-17U、国家蛋白质科学中心BL-19U和中国科学院的其他站点。