血管为何会衰老？长寿基因在作祟

灵长类动物动脉血管衰老的细胞和分子机制研究图片来源:中国科学院动物研究所

心血管疾病被称为人类健康的“第一杀手”，据估计，中国心血管疾病患者人数超过2.9亿。血管老化是导致心血管疾病的主要因素之一，那么血管老化的原因是什么呢？5月5日，中国学者在《自然通讯》杂志上发表的一项研究首次绘制了灵长类动物动脉血管老化的单细胞基因表达谱，揭示长寿基因FOXO3A表达下调是血管老化的驱动力。

《通讯》作者、中国科学院动物研究所研究员曲靖告诉《中国科学新闻》，随着年龄的增长，血管结构和功能的退化性变化是心血管疾病的主要危险因素。然而，由于来自不同来源的血管壁细胞的高度异质性，在过去的研究中，人类老化血管的细胞组成和分子特征还没有被明确定义，这限制了人们对血管老化机制的理解和相关疾病干预方法的发展。

在这项研究中，研究人员首先对年轻和年老的食蟹猴的主动脉弓和冠状动脉血管进行了组织学分析。通过大规模电子显微镜三维重建等技术，研究人员发现老化的血管表现出血管壁增厚、钙化、纤维化和血管内皮细胞损伤等老化特征。

尽管它们都是人类动脉粥样硬化的易感部位，但向身体大多数器官供血的主动脉和向心脏供血的冠状动脉具有不同的老化速率、细胞组成和生理特征。为了克服组织和细胞异质性这一难题，进一步阐明不同类型血管细胞随年龄增长而发生的分子变化，研究者利用单细胞转录组测序技术，绘制了主动脉和冠状动脉的内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等血管细胞类型的基因表达图谱，并鉴定出8种新的能够区分主动脉和冠状动脉细胞的分子标记。

伴随衰老的差异基因表达网络分析表明，转录因子FOXO3A(长寿基因FOXO3A编码的蛋白产物)是调节动脉血管差异基因网络的关键分子节点。FOXO3A在6种老化的血管壁细胞中下调，这是灵长类动物动脉血管老化的一个重要特征。

之后，通过胚胎干细胞基因编辑和定向诱导分化技术的结合，研究人员获得了靶向敲除FOXO3A基因的人血管内皮细胞。与未敲除FOXO3A基因的野生型细胞相比，FOXO3A缺失的血管内皮细胞在增殖、迁移和成管方面表现出退化。移植到小鼠缺血后肢后，缺失FOXO3A的人内皮细胞的血管修复能力也明显低于野生型细胞。

考虑到啮齿动物和灵长类动物在血管生物学和衰老特性上的差异，研究小组选择了生理结构更接近人类的食蟹猴作为研究对象。这也是世界上首次报道灵长类动物血管老化的单细胞图，分析灵长类动物血管老化过程中细胞组成和分子特征的变化。

随着全球人口结构的快速老龄化，老龄化研究已经成为一个热门话题。FOXO3A是衰老遗传学研究领域的“明星”基因。其遗传多态性与人类健康和长寿密切相关。在这项研究中，研究人员首次证实了FOXO3A在维持灵长类动物动脉血管稳定性中的重要作用。

这项研究的共同作者是中国科学院动物研究所的研究员曲靖和，以及北京大学教授唐。2019年，联合研究小组在《细胞干细胞》杂志上报道，世界上第一个基因增强的人血管细胞是使用基因编辑技术获得的。与FOXO3A缺陷的血管细胞相比，FOXO3A增强的细胞具有显著增强的血管修复能力，为通过再生医学治疗血管退行性疾病提供了高质量的细胞移植材料。

这项研究是与中国科学院干细胞与再生医学创新研究所、中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院自动化研究所和首都医科大学宣武医院合作进行的。中国科学院北京基因组研究所研究员张玮琪、北京大学博士生张曙、中国科学院动物研究所博士生严鹏则和北京大学博士生任杰是合著者。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41467-020-15997-0