诱导细胞自毁或能对抗致命纤维症

结缔组织的过度生长会导致纤维化。这张照片显示了肺部纤维化。

照片来源:SPL/科学来源

每年，数百万人的肺、心脏和其他器官都会留下威胁生命的疤痕。除了器官移植，医生没有什么工具来对抗这种纤维化。现在，最新的研究提供了如何选择性破坏导致该疾病的肌成纤维细胞的线索。在老鼠身上，这似乎可以预防甚至逆转纤维化的破坏性影响。

美国西北大学的风湿病学家约翰·沃尔高没有参与这项工作，他说，尽管最新的研究只是初步的，但它触及了一种通常难以治愈的疾病的根本原因。"选择性杀死肌成纤维细胞的想法非常吸引人."

在健康人中，肌成纤维细胞在完成修复受损组织的任务后会自我毁灭。然而，有时他们不能对“自我毁灭”的信号做出反应，并在不应该的时候继续工作。这导致坚硬的结缔组织逐渐积聚并形成疤痕，同时阻止器官正常工作。

在最新的研究中，科学家们把重点放在了纤维变性疾病最突出的例子之一——硬皮病，一种自身免疫性疾病。患了这种病后，皮肤会慢慢变硬变紧。与此同时，这种疾病可能会发展成肺部等内部器官。加拿大多伦多大学研究纤维化的细胞生物学家鲍里斯·欣茨说，在最令人心碎的情况下，“你全身的气体交换会陷入混乱，然后窒息而死。”

这项最新研究的资深作者，医生安德鲁·塔格，在波士顿的马萨诸塞州总医院(MGH)花了几年时间研究肺纤维化，但在去年夏天死于胰腺癌。大卫·拉加雷斯，他以前的学生和发起这个项目的MGH组织再生专家，通过发表论文完成了这项工作。

两人和同事一起关注一个核心挑战:如何哄骗肌成纤维细胞自我毁灭，这一过程称为细胞凋亡。有趣的是，他们发现线粒体，驱动硬皮病的活化肌成纤维细胞的能量工厂，携带触发细胞凋亡的BIM蛋白。然而，细胞并没有死亡。"他们准备去死，但是由于某些原因，这个程序没有执行."拉加雷斯说。

基于该团队和其他人之前的工作，研究人员瞄准了一个叫做BCL-2的蛋白质家族。这些蛋白质可以诱导和防止细胞凋亡。该小组怀疑这些蛋白质之间的平衡在过度活跃的肌成纤维细胞中被破坏了。硬皮病小鼠模型的细胞基因图谱支持这一观点。特别是Bcl-xL，这一家族中的一种蛋白质，可以预防硬皮病及其在肌成纤维细胞中数量的增加。研究人员推测，如果他们能敲除Bcl-xL，这些细胞可能会自我毁灭。

巧合的是，一种名为ABT-263(也称为纳维曲拉)的药物化合物，目前正在进行各种癌症的临床试验，就能做到这一点。将该药物施用于受影响的小鼠以去除受损的肌成纤维细胞。它似乎也选择性地靶向细胞，因为只有到达损伤“部位”的肌成纤维细胞表达大量Bcl-xL。这种药物似乎不仅能预防，甚至能逆转纤维化的影响。研究人员在最近出版的《科学-转化医学》杂志上报道了这一发现。拉加雷斯说，有疤痕的硬组织似乎“融化了”，尽管这是如何发生的，为什么会这样还不清楚。

这些测试带来了新的问题，其中之一是特定的蛋白罪犯Bcl-xL是否不仅会在小鼠中引起问题，也会在患有硬皮病的人类患者中引起问题。如果是这样，它单独工作吗？对6个人的纤维化皮肤样本的分析表明，维持肌成纤维细胞存活的抗凋亡蛋白是不同的。对于其中的3个，实验室的细胞分析指向Bcl-xL。但是对于另外三种，一种不同的蛋白质或者两种蛋白质的组合成为了“嫌疑犯”

"他们已经阐明了涉及哪些凋亡途径."Hinz说，尽管他怀疑只有一种药物可以发挥这一作用，但最新研究提出的策略“具有临床干预的巨大潜力”。部分原因是除了纳维曲拉外，市场上也有一种抗白血病的药物，叫做维奈曲拉，可以阻断不同的BCL-2分子。

沃尔高一直关注硬皮病患者，他欢迎“精确医学”的理念，即根据不同的纤维化分子驱动因素为患者提供不同的治疗方法。“这太棒了。”沃尔高说，尽管他强调需要做更多的工作来支持这些早期结果。

目前，拉加雷斯正在加紧研究，试图从硬皮病患者身上收集更多的皮肤活检样本。他说，需要进行更多的研究来了解从受损组织中去除肌肉成纤维细胞后会发生什么。"我们是否诱导了组织再生，从而治愈了疾病？"“我们不知道到底发生了什么，”拉加雷斯说。(宗华编译)

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