大脑也有“排毒系统”？这不是开玩笑！

近年来，“解毒”一词经常出现在与健康相关的宣传报道中，尽管其中大多数都以荒谬的方式出现。

然而，从生命科学研究的角度来看，“解毒”确实存在。2019年7月24日发表在《自然》杂志上的论文“大脑如何解毒”的主题是“颅底脑膜淋巴血管引流脑脊液”。

什么？大脑能解毒吗？首先，把我头上的水排出去。谢谢你！

让我在《自然》的两篇文章中告诉你，我不是在开玩笑:大脑也产生“垃圾”，并且有特殊的解毒设备和程序。这一结果也为我们提供了缓解和治疗退行性疾病如阿尔茨海默病的新思路。

重写教科书的研究:大脑也有解毒系统。

从生命科学的角度来看，“解毒”通常是指将人体产生的有毒有害物质排出体外，其中最重要的“解毒”系统是淋巴系统。淋巴系统也是人体重要的防御功能系统，有助于排泄细胞代谢废物，抵御各种致病因素的侵袭。

身体需要解毒，那么大脑也需要解毒吗？

答案是肯定的。

大脑还会产生各种“垃圾”，如阿尔茨海默氏症患者大脑中的蛋白质斑点、细胞碎片和大分子。

然而，还没有关于大脑如何解毒的研究。主要原因是研究人员还没有发现大脑中的淋巴系统，所以以前认为它“不存在”。直到四年前，弗吉尼亚大学医学院神经科学系的乔纳森·基普尼斯的实验室发现大脑也有淋巴系统，它通过脑膜淋巴管与免疫系统直接相连，我们才证实脑膜淋巴管是大脑的解毒系统。

这一发现改写了几十年来教科书中对中枢神经系统和免疫系统的理解。这项研究发表在权威的*杂志《自然》上。

图1是对淋巴系统的传统理解的示意图(左)和新淋巴系统的示意图(右)。资料来源:弗吉尼亚大学卫生系统

新的研究集中在大脑“解毒”的具体途径上

在确认大脑中存在淋巴系统，即脑膜淋巴管后，近年来的研究主要集中在解毒的具体方式，即大脑产生的“垃圾”排出的途径。

此前，研究人员已经发现，从脑脊液到颈部淋巴结的路径是一条排出“垃圾”的路径，但现有的研究主要集中在脑膜背淋巴管(dosal mLVs)，研究人员已经发现，沿着这条路径，“垃圾”并没有消失。

然而，我们对脑膜淋巴管的其他部分知之甚少，如脑膜侧淋巴管和基底淋巴管。因此，这部分脑膜淋巴管还没有被研究过，更有可能是负责清除大脑“垃圾”的中枢。

今天发表在《自然》杂志上的文章证实了这一推测。这项研究来自韩国科学技术研究所的郭永科实验室。研究人员详细观察了脑膜淋巴管的形态和结构，并利用实时监测技术跟踪大脑“垃圾”的精确排泄路径。此外，他们还探索了老化对基底脑膜淋巴管的形态和功能的影响。

“硬件设施”:基底脑膜淋巴管

不同淋巴管的位置和功能不同，它们的形态特征也不同。因此，为了找到脑脊液引流到淋巴系统的具体途径，我们首先需要知道脑膜淋巴管的精确空间位置和形态。

研究人员使用绿色荧光蛋白来观察小鼠背侧和基底脑膜淋巴管的形态和位置。结果表明，虽然两者都是脑膜淋巴管，但两者有很大差异。

首先，脑膜背淋巴管直径小，血管不连续。然而，基底脑膜中淋巴管的直径较大，有大量突起的血管分支。这些钝端类似于橡树叶，非常类似于传统的经典淋巴管。

其次，脑膜背淋巴管有一个连续的闭合的拉链状连接模式，形状不成熟。另一方面，基底脑膜的淋巴管是相反的，其连接方式更像是不连续的松扣，类似于外周器官的淋巴管连接方式。

图2，沿着上齿状窦和横窦的背侧脑膜淋巴管(左)，沿着盐鳞窦和乙状窦的基底脑膜淋巴管。照片来源:参考文献3

外周淋巴管有两种类型，即微血管和集合淋巴管。微血管淋巴管缺乏平滑肌细胞，像松散的纽扣一样连接，主要负责吸收液体和大分子。然而，收集淋巴管被平滑肌细胞覆盖，并且具有紧密的拉链连接，这可以周期性地推动淋巴并负责运输。

具有这两种特征的淋巴管被称为前收集器，而基底脑膜淋巴管就是这样的淋巴管。它的连接方式更像拉链，但它缺乏平滑肌细胞，所以它被称为脑膜淋巴管的预集合。这种“硬件设施”使它能够同时吸收和输送“富含”大脑“垃圾”的脑脊液。

巧用技术——科学家看到大脑“解毒”的具体过程

找出大脑中“垃圾”的确切排泄路径的最直接方法是直接观察这些“垃圾”在淋巴管中的运输过程。磁共振成像和立体荧光显微术提供了这样一种实时跟踪成像方法。

研究人员将显影剂或高分子示踪剂注入小脑延髓池，它将沿着淋巴流扩散，有点像《哈利·波特》中的“活点地图”。通过实时监控开发人员或示踪剂的信号，研究人员可以追踪大脑产生的“垃圾”，并清楚地看到它们前进、被吸收或被清除的路线。这两种示踪方法都表明，基底脑膜淋巴管是脑脊液和脑组织中大分子吸收和排泄的主要区域，在脑排出“垃圾”的过程中起中枢作用。然而，在背侧脑膜淋巴管中没有观察到示踪信号。

图3，将造影剂注入大鼠小脑延髓池进行磁共振成像，以评估脑脊液大分子的分布和淋巴管中的引流路径(左)。右图显示了大脑不同区域的信号密度随时间的变化:对于造影剂，发现信号扩散非常快。在到达颈静脉孔之前，信号峰值在基底流出区迅速出现，然后是颈部淋巴管，而SSS没有检测到信号(图3)，这表明脑脊液主要通过基底淋巴管流动。照片来源:参考文献3

衰老将削弱大脑的“解毒”能力，并为缓解和治疗退化性脑部疾病提供新的思路。

淋巴管具有很强的可塑性，但我们以前没有研究过脑膜淋巴管的可塑性。

然而，我们知道衰老与一些退行性疾病密切相关。例如，衰老是老年痴呆症的主要危险因素。随着年龄的增长，阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样沉积物变得越来越严重。这些沉积物是一种大脑废物。

那么，这是否意味着衰老会削弱大脑“解毒”的能力？

研究人员首先研究了老化对脑膜淋巴管形态和功能的影响。

他们比较了年轻(3个月大)和年老(227个月大)小鼠脑膜淋巴管的形态(图4)。

图4，青年和老年小鼠脑膜淋巴管的形态学变化。照片来源:参考文献3

结果表明，与幼鼠相比，老龄鼠脑膜背淋巴管的直径和密度变化不大，但分支退化。相反，基底脑膜中淋巴管的大小变大，伴有丰富的分支和增生。淋巴增生被认为是淋巴水肿的一种代偿调节。

对于脑膜淋巴管，增殖是否表明脑脊液引流异常？

进一步比较发现，老年小鼠中脑淋巴瓣膜的形态从青年时的延长聚集状态变为分散状态，导致小的淋巴流变性。此外，在老龄小鼠中，预先收集的基底脑膜淋巴管的拉链连接减少了40%以上，而纽扣连接增加了1.6倍。所有这些都表明，随着年龄的增长，流向颈部淋巴结的脑脊液大分子的功能减弱了，也就是说，大脑排出垃圾的功能减弱了。

值得注意的是，老龄小鼠其他器官淋巴管的形态几乎没有变化，表明与衰老相关的脑膜淋巴管的变化具有器官特异性。

可以进一步推断，由衰老引起的脑膜淋巴功能障碍将导致脑退行性疾病。事实上，发现脑膜淋巴管的内森·基普尼斯实验室去年在《自然》杂志上发表了一篇论文。他们发现，一旦脑膜淋巴管的运输受阻，就会加剧认知功能的衰退，并容易导致一系列与衰老有关的脑部疾病。然而，刺激脑膜淋巴管并改善其运输水平可以增强小鼠的学习和记忆能力。

来源:参见水印

尽管这些实验是在健康的老鼠模型上进行的，但它们仍然非常令人兴奋。因为我们仍然不了解退行性疾病的病因，相关药物的研究和开发经常受挫，但这一领域的持续研究成果意味着我们有很大希望通过开发改善脑膜淋巴管功能和促进大脑“解毒”的药物来缓解和治疗退行性疾病。

原文的标题是“大脑解毒之路断了”

参考:

1.*神经系统淋巴管的结构和功能特征。大自然。2015.doi:10.1038/nature14432

2.达梅斯基塔等。脑膜淋巴管在衰老和阿尔茨海默病中的功能方面。大自然。2018，doi:10.1038/s 1158010368

3.https://www.nature.com/articles/s4158019-1419-5