人类受体蛋白变异可导致自身炎症性疾病

去年，复旦大学附属儿科医院收治了一名两岁以上的小病人。他总是一周几天发烧。他自出生以来大部分时间都在医院度过。医生找不出具体的原因。

然而，事情已经解决了。浙江大学生命科学研究所的研究员周青实验室首次发现，通过与医院的共同努力，人类受体相互作用蛋白RIPK1的突变可以导致自身炎症性疾病。科学研究指导临床医生开出正确的药，治疗效果非常令人满意。该研究结果于12月12日由《自然》在线发布。

陶，，博士，王军，，博士，，博士，，余，哈佛医学院袁，浙江大学，，复旦大学附属儿科医院是本文的合著者。

在分析该疾病的分子机制的过程中，周青的研究小组发现患者体内的RIPK1基因发生了突变，导致蛋白酶Caspase-8切割位点的氨基酸发生变化，使RIPK1无法正常切割。这种变化破坏了RIPK1的正常激活方式，增加了其活性，并在一定程度上促进了细胞凋亡和程序性坏死。

随着细胞的“生死”平衡被打破，患者体内的炎症因子水平异常升高，并且自发产生炎症表型，如发热。这种致病机制为临床提供了更准确的个性化治疗方案。与此同时，研究人员还发现，患者体内不同类型的细胞有不同的“措施”来处理相同的RIPK1突变，这表明人体内不同的组织和细胞在同一基因型下可以表现出不同的表型，这丰富了人类RIPK1在调节不同类型细胞死亡中的作用。

此前，《自然》杂志上的一篇报道也认为，小鼠体内RIPK1蛋白的切割在抑制细胞凋亡和坏死中起着重要作用。然而，人类RIPK1切割位点的突变对控制程序性细胞死亡和人类健康的重要信号通路的影响还没有报道。

周青说:“该基因在该位点的突变已经在小鼠中进行了研究，这可以为我们研究该基因的致病机制提供重要线索，但人体内的表型仍需详细分析。”人类RIPK1的突变会给相关的信号通路带来什么变化？这些变化如何影响人类健康？因此，研究小组进行了深入研究。

事实证明，并非所有形式的RIPK1蛋白都能促进细胞凋亡和程序性细胞坏死。为了切割RIPK1蛋白，“融合体”也必须精确到切割位点。

在正常人中，全长和切割的RIPK1共存，因此不存在健康问题。然而，在有RIPK1突变的患者中，全长RIPK1蛋白的比例增加，切割的RIPK1减少。因为在对发病机制的研究中，研究小组发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点有一个氨基酸突变，使其“毫发无伤”地被切割，仍然处于全长蛋白状态，就像整形外科手术一样，不识别“切割者”是不可能开始的。

如果只有一种情况，周青也不敢贸然下结论。当时，她接待了一个来自加拿大的家庭，该家庭具有类似的疾病表型:35岁的母亲和她的三个儿子，患有不明原因的反复发热，并伴有淋巴结病、肝脾肿大等。对其外显子测序数据的分析结果显示，该家族的RIPK1基因也在同一位点携带突变。“通过我们对两个家族的基因组数据和功能实验结果的分析，证明了RIPK1是由于该位点的功能突变而引起疾病的。”

论文的专家评价意见认为，本研究非常新颖，对了解人类细胞死亡的规律具有重要意义，特别提到本研究的临床治疗非常有价值。

目前，根据不同的炎症反应途径，已经开发了许多不同的生物抑制剂用于治疗自炎性疾病。如果能够确定哪种炎症因子或哪种炎症信号途径导致疾病，这意味着临床医生可以有更有针对性和适当的治疗方法。

本研究得到了国家重点研究发展计划重点项目、国家自然科学基金面上项目、浙江省优秀青年项目和浙江大学基础科研业务项目的支持。

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