以身试毒 功在人类

有时候人类挑战实验是回答关键问题的唯一方法。

国立卫生研究院的研究人员正在用流感病毒感染参与者。资料来源:CHARLES DHARAPAK

逗号形状的霍乱弧菌可以污染水和食物，并迅速杀死被感染的人。胃酸可以杀死数十亿细菌，但是如果你吞下1000个霍乱弧菌，其中一些会存活并游入小肠。在这里，这些入侵者会释放酶并穿透上皮细胞表面的厚厚的粘液层。之后，霍乱弧菌会附着在上皮细胞上并开始分裂，形成一个有毒的细菌群落。这时，死亡铃声响了。

在霍乱毒素的刺激下，肠道会从液体中流出，感染者会开始感到冷热、呕吐和腹泻。重症患者每小时可排出1升水状粪便，体液和电解质迅速流失，并在半天内死亡。

1976年，应美国*团队的要求，马里兰大学医学院的米隆“迈克”莱文开始有意将霍乱弧菌注射到人体内。现在，他仍在这样做。

当时，莱文的项目是所谓的人类挑战研究(用霍乱弧菌和其他病原体主动感染来测试药物和疫苗)的一个组成部分，但经过40年的发展，该项目“已成为主流”。

严格的安全程序和削弱病毒的新方法降低了人类挑战实验的风险，促使来自企业、大学和*的研究人员寻找新的挑战项目，以便为疾病和治疗研究提供强有力的“武器”。目前，人们正积极感染疟疾、流感、志贺氏菌、登革热、诺瓦克病毒、结核病、鼻病毒、埃希氏菌、伤寒、梨状肌和弯曲杆菌。

然而，风险仍然是显而易见的:如果感染了这些疾病，健康的参与者将受到伤害并可能生病。然而，越来越多的研究人员表示，如果做得正确，好处将是令人兴奋的。总的来说，药物标准的研发途径是昂贵的，需要数百名参与者来研究药物安全性、剂量和生物反应。然而，人类挑战研究只需要几十名志愿者，因此大大节省了时间和金钱。倡导者还指出，有意的感染测试可以快速有效地识别潜在的副作用。

"通过一项耗资1亿美元的研究，你无法发现所有候选疫苗的安全性和有效性。"亚特兰大埃默里大学疫苗中心主任、分子病毒学家马克·穆里根说。他正在进行一项对抗诺瓦克病毒和结核病的挑战性实验。

人们可以从挑战性实验中获得比药物和疫苗更多的东西。埃默里大学的克莉丝汀·莫伊发现呕吐比粪便更容易传播诺沃克病毒。"有时人类挑战实验是回答关键问题的唯一方法."她说。

扭曲的过去

人类挑战实验可以追溯到18世纪。当时，英国医生爱德华·詹纳提出用无害的痘苗感染人体来产生天花抗体。詹纳给8岁的男孩詹姆斯·菲普斯注射了一名挤奶女工的痘苗，然后反复让他感染天花病毒。结果，菲普斯没有感染天花。后来，詹纳报告说，接受疫苗的其他6000人中的“绝大多数”已经产生了天花抗体。

然而，目前，那些积极受到伤害甚至致命疾病感染的人将无法通过道德检查。但在20世纪初，活动性感染被认为是研究的前沿:奥地利精神病学家朱利叶斯·瓦格纳-贾鲁格获得了1927年诺贝尔生理学或医学奖。他将疟疾患者的血液注入神经梅毒患者体内，以治疗他们的神经紊乱和瘫痪。

此外，许多研究人员积极感染病原体，并分析他们的实验药物或理论的有效性。其中一些不幸死亡。

20世纪40年代，芝加哥大学和美国陆军合作开展了一项挑战性研究，对400名伊利诺伊州罪犯进行疟疾药物测试。但是在1976年，国家生物医学和行为研究人类受试者保护委员会呼吁停止使用囚犯进行挑战性研究。

但是*外的这种研究仍在继续。1974年，国家过敏和传染病研究所向马里兰大学提供了500，000美元，用于建立一个新的疫苗研究中心。该中心从大学和教堂招募志愿者，对流感的自愿感染进行研究。志愿者每天获得20美元的奖金，并签署一份风险通知。

两年后，在NIAID的要求下，该中心增加了霍乱弧菌实验。“最大的问题是:‘有人愿意参加吗？”当时的中心主任莱文回忆道。该中心克服困难，最终进行了霍乱挑战实验。这项研究不仅开发了候选疫苗，更好地了解了有效的免疫反应，还发现了霍乱疫苗不同作用机制的有力证据。后来，美国食品和药物管理局(FDA)主要根据莱文团队的研究批准了疫苗的上市。

现代志愿者

在接下来的10年里，莱文的团队开始了伤寒杆菌、大肠杆菌和轮状病毒的人类主动感染实验。同样，索尔兹伯里医学研究委员会也成立了一个流感研究机构，进行大规模的人类挑战实验。

1985年，沃尔特里德陆军研究所(wrair)的ripley ballou和他的同事开始了疟疾主动感染实验。该项目倡导降低疟疾感染实验的风险，提高效率，为进一步研究铺平道路。

Ballou目前是英国葛兰素史克公司美国疫苗研发和生产的负责人，他带领研究小组喂养了一些蚊子，并将感染疟原虫的人的血液喂给了蚊子。他和其他五名同事各自使用了一种候选疫苗，然后让受感染的蚊子咬自己。"我得了疟疾，从来没有这么难受过。"巴卢说，尽管他立即接受了治疗，“我仍然对此印象深刻，所以我决定消灭这种疾病”。

巴卢提到，在WRAIR的第一次疫苗实验中，所有参与者都是他的朋友，在感染后都回到了自己的家园。现在，WRAIR已经开始招募平民，并将在一家酒店呆10天进行定期检查。

此外，技术进步使实验更加安全:与普通显微镜相比，聚合酶链式反应可以检测出非常少量的寄生DNA，并在两天前诊断出感染。如果志愿者立即接受治疗，他们可能几乎没有任何症状。

这些研究取得了惊人的成果。"我们放弃了一整组疫苗。"巴卢说。他们开发了迄今为止唯一被证明有效的疟疾疫苗

开始复苏

然而，这些实验目前正面临更严格的审查。在20世纪90年代中期，美国食品和药物管理局要求研究人员在进行挑战性实验之前提交实验新药的申请。

然而，关于流感主动感染的研究似乎迎来了春天。在上世纪八九十年代，弗吉尼亚大学医学院的弗雷德里克·海登进行了流感挑战研究，并加快了达菲和瑞乐沙(预防和治疗流感的药物)的研发。

但是在2000年，挑战研究*中止。当时，海登研究的一名参与者经历了美国食品和药物管理局所说的“不良事件”一名21岁的参与者在感染流感和服用药物后出现心脏异常。“经过几个不眠之夜，我仍然不知道是什么导致了这个问题。”海登说。

因此，新的流感挑战实验计划在2011年由NIAID的Matthew Memoli发起，面临着不小的障碍。美国国家卫生研究院(NIH)的伦理部门被要求正式审查其申请，这让我和我的同事们很担心。"我们经历了许多程序。"梅莫里说。

此外，研究人员仔细挑选志愿者。Memoli说，他们必须在45岁以下，并接受过心电图等各种检查。研究小组还与美国食品和药物管理局合作，在良好的操作程序下培养该菌株，并精确计算剂量。

在实验中，研究人员使用喷雾器将病毒传播到参与者的鼻腔。这些病毒可以引起上呼吸道感染，但不会影响肺部。参与者在医院隔离9天。“200名参与者没有严重并发症。最坏的情况是，一名参与者偷偷溜出去洗澡。”梅莫里说。

此外，WRAIR和国家卫生研究院在2011年举办了一次研讨会，讨论将人类挑战研究重新引入登革热研究。包括德宾在内的一些与会者认为，这种研究将更加安全，并加速登革热药物的开发。

2013年，杜宾和他的同事开始了一项登革热挑战研究。研究人员混合了四种减毒登革热病毒株，开发了一种名为TV003的减毒活疫苗，并使用人类感染模型进行了一项随机对照试验。在实验中，41名健康志愿者被分成两组，接受一次疫苗注射或安慰剂注射。6个月后，他们感染了一种弱化的登革热病毒，这种病毒不会造成生命危险。

研究人员在今年3月16日的《科学转化医学》杂志上报道说，安慰剂组中有20人有轻微症状，如皮疹和白细胞计数低，但疫苗组中的所有21人都没有这些症状，并得到了充分保护。

然而，莱文强调，人类挑战研究模式存在局限性。“第一个问题是，‘我想让我的孩子、兄弟姐妹或配偶参加实验吗？’莱文说，“如果答案是‘不’，我们就不能继续。”(张张)

中国科学新闻(2016-05-26第三版国际版)

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