科学家投入阿尔茨海默氏症可转移性研究

淀粉样纤维是由与阿尔茨海默病相关的异常折叠蛋白形成的。照片来源:科学源/SPL

约翰·科林斯已经学习神经病学25年了。他见过成千上万的人类大脑。但是在2015年1月，他在显微镜下看到的和他以前看到的不同。

他和团队中的其他病理学家对4具尸体的大脑进行了尸检，所有尸体都注射了尸体生长激素。尸检结果显示，一种错误折叠的蛋白，朊病毒蛋白(或传染性蛋白)，在当时的一些制剂中被感染。这种病毒可能导致一种罕见且致命的克雅氏病，导致4名40多岁和50多岁的人死亡。

然而，对科林奇来说，这些大脑的异常并不是由朊病毒疾病造成的损伤，而是由另一种方式造成的疤痕。"很明显，有些事情出乎意料。"他说。患有老年痴呆症的人大脑中有明显的白色斑块。换句话说，他们看到那些年轻的病人感染了老年疾病。

对科林奇来说，这导致了一个令人担忧的结论:在注射生长激素的过程中，这种疾病可能随着朊病毒而转移，这是阿尔茨海默氏病可以从一个人转移到另一个人的第一个证据。如果这是真的，它将产生深远的影响:阿尔茨海默氏症β-淀粉样蛋白的“种子”可能在输血、器官移植和其他普通医疗程序中从一个病人转移到另一个病人身上。

科林奇认为他有责任让公众尽快知道这个消息，他也这样做了。他的研究成果于2015年9月发表在《自然》杂志上，很快占据了全世界所有媒体的头条。但是科林奇对他的话非常谨慎。“我们的研究并不意味着老年痴呆症确实会传染。”他强调说，“但这提出了一个问题，即一些医疗程序可能会不可逆转地转移β淀粉样蛋白的种子。”

此后，科学界的相关研究和讨论一直在进行。那么，β淀粉样蛋白的种子真的会被转移吗？如果是，它们是无害的还是会导致疾病？其他带有错误折叠蛋白质的疾病种子会以同样的方式转移吗？

在过去的十年里，“流氓蛋白”——与神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病相关的淀粉样蛋白的通称——可能有证据表明与朊病毒增加相似的可转移特性。科林奇的证据也强化了这一观点。

危险的折叠

几十年前，几乎没有人相信没有遗传物质或任何其他自我复制特征的蛋白质会导致传染病。但是这种观点在1982年发生了改变，当时史坦利·布鲁希纳(现在在加州大学旧金山分校工作)发现了致病性朊病毒的证据。普鲁辛纳表明朊病毒蛋白(PRP)以正常细胞形式和错误折叠的感染形式存在。这种错误折叠也会导致正常蛋白质折叠错误，产生一种串联机制，可以破坏和杀死健康细胞。它可以导致动物大脑变得海绵状混乱，如羊瘙痒病、牛海绵状脑病(或“疯牛病”)和朊病毒疾病，如克雅氏病。

普鲁辛纳和其他人研究了朊病毒的传播。他们说，将感染朊病毒的脑提取物注射到健康动物的大脑中会埋下疾病的种子。朊病毒非常具有攻击性，在某些情况下，吃掉受感染动物的大脑就足以导致疾病。例如，在英国，许多变异型克雅氏病患者被认为是由20世纪90年代食用疯牛病牛肉引起的。

此后，科学家们逐渐发现了多种与神经退行性疾病相关的蛋白质，如与阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白和牛磺酸，与帕金森病相关的α-突触核蛋白等。都是致命错误折叠的蛋白质。结构生物学家称这些错误折叠的蛋白质为淀粉样蛋白。

十年前，这个问题启发了德国图宾根大学的神经科学家马蒂亚斯·朱克尔进行实验。在将错误折叠的β-淀粉样蛋白注射到小鼠大脑后，他们观察了异常疾病种子是否会植入大脑。他发现事实确实如此，在肌肉注射淀粉样蛋白后也是如此。“我们认为没有理由不相信，如果淀粉样蛋白的种子进入人脑，它们不会以同样的方式引起淀粉样蛋白损伤。”朱克说。

这一次，CJD大脑研究提供了对蛋白质扩散的洞察。从1958年到1985年，全世界大约有30，000人被注射了从尸体脑垂体中提取的生长激素来治疗生长问题。这些制剂中的一些感染了可能导致克雅氏病的朊病毒。像所有的朊病毒一样，克雅氏病有很长的潜伏期。一旦病毒开始发展，它将在大脑中迅速传播，摧毁其途径中的所有组织，特别是在40岁及以上的人群中造成死亡。根据2012年的数据，全球有6226人因注射朊病毒感染的生长激素而死于克雅氏病。

“种子”疑虑

科林奇一看到大脑样本就知道他可能卷入了这场争论的风暴。为了在不引起恐慌的情况下警告人们潜在的公共健康风险，他在新闻发布会上使用了非常谨慎的语言，并为过去接受过生长激素治疗的患者设立了热线。结果，这项研究没有引起恐慌，只有一两个标题报道过于紧张，大多数新闻报道观点温和。只有大约10个人拨打了热线。

然而，对于科学家来说，这篇论文已经成为一个危险的信号。“文章一发表，我们就意识到背后隐藏的健康风险，并开始收集病人的脑切片和石蜡包埋标本。”俄亥俄州凯斯西储大学国家朊病毒病理监测中心的吉里·萨法尔说。然而，这些案例研究也表明β-淀粉样蛋白的种子在治疗过程中被转移。然而，他们不能完全排除由治疗本身或患者最初的医疗状况引起淀粉样变的可能性。

还有另一个问题:没有人确切知道淀粉样蛋白种子的大小和形状。朱克尔正在使用与克雅氏病无关的脑组织样本寻找异常点。德国波恩的一个团队收集了700多名癫痫患者的冷冻大脑样本。"这是明年人脑组织样本的最新来源."朱克尔说，他计划在显微镜下仔细研究这些样本，以发现任何类似β淀粉样蛋白的微小突起或种子。

如果淀粉样蛋白可转移的假设得到证实，其意义将极其深远。淀粉样蛋白会粘附在金属手术器械上，如胶水。常规的消毒和灭菌不能去除它们，因此淀粉样蛋白的种子可能在手术过程中转移。然而，这些种子在引发疾病之前可能潜伏在体内数年甚至数十年，并可能产生其他导致阿尔茨海默病的疾病。如果脑血管中存在淀粉样蛋白，可能会带来其他风险，因为它们会增加血管壁破裂和轻度中风的风险。

但是如果常规的医疗程序确实会增加神经退行性疾病的风险，那么这个问题到目前为止是否已经被发现了呢？伦敦帝国学院的流行病学家罗伊·安德森说，情况并非如此。"到目前为止，还没有进行适当的流行病学研究."他说，这需要一个大规模的、精心规划的阿尔茨海默病患者数据库，包括疾病发展症状和尸检数据。

病毒株的检查

目前，朊病毒和其他淀粉样蛋白的相似特性开启了其他研究途径。朊病毒可以作为独特的病毒株存在(蛋白质具有相同的氨基酸序列，但折叠方式不同且具有不同的生物学行为)，就像致病病毒的不同病毒株一样，它们可能具有很强的攻击性或不太具有攻击性。20世纪90年代爆发的VCJD可以追溯到感染了疯牛病的牛肉，因为这种朊病毒株在两个身体中是相同的。

在过去的几年里，动物研究表明β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白有不同的菌株。2013年的一篇里程碑式的论文报道了β淀粉样蛋白菌株具有不同的三维结构，并且与两个阿尔茨海默病患者的不同疾病过程相关。现在，马里兰州贝塞斯达国家糖尿病、消化疾病和肾病中心的结构生物学家罗伯特·泰科正在研究更多患者的大脑样本。

法国巴黎萨克利大学神经病学研究所的生物物理学家罗纳德·梅尔基说，了解这些淀粉样蛋白种子的发病机理将有助于设计与它们结合的小分子，阻止它们破坏细胞。他正在研究α-突触核蛋白菌株。

然而，面对众多的不确定因素，一些研究人员和公共卫生机构采取了观望态度。"我们仍处于这个故事的开头。"一些专家说，"如果我们现在想说些什么，那么我们只能说我们需要做更多的工作来了解这是否是相关的沟通机制。"美国疾病控制和预防中心和欧洲疾病控制和预防中心都表示，他们对这个问题保持警惕。

对于柯林斯的论文来说，之前的骚动可以归因于语义层面。一些科学家不喜欢将“朊病毒”一词与常见神经退行性疾病中的淀粉样蛋白折叠错误联系起来，也不喜欢用“朊病毒样”来描述这些疾病的特征，因为该词意味着传染性和致命性疾病。然而，其他人认为这样做将有助于将朊病毒和其他淀粉样蛋白视为关于蛋白质折叠错误和异常表达的单一问题的一部分。

尽管双方都不知道未来会发生什么，但他们都谨慎地避免过早拉响警报。朱克尔半开玩笑地说，他可以想象未来人们每十年左右去一次医院，用抗体去除大脑中的淀粉样蛋白种子。"然后你可以继续健康地生活十年."朱克说。(李冯公主)

《中国科学新闻》(第三版国际，2016年4月12日)

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