人造精子是谁的“福音”

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我们的记者胡

人工精子的发展不仅对不孕患者来说是一个好消息，也有可能为基因欺诈制造结婚礼服。俗话说得好:科学技术永远是一把双刃剑。技术如何工作取决于人类如何使用它们。

在美国，10%到15%的夫妇患有不孕症。在英国，六分之一的夫妇有生育困难，其中40%的“责任”在于男性。经过一系列复杂的检查后，三分之一的不孕夫妇仍然不能确定不孕的原因。

最近出版的《细胞报告》杂志显示，来自美国干细胞生物学和再生医学研究所以及蒙大拿州立大学的科学家已经成功地从人类皮肤中产生了精子前体细胞。这项技术的实现将为男性不育症的诊断和治疗提供新的方法。

人工精子有着悠久的历史。

人工精子的研究由来已久。早在2009年，干细胞与发展组织就发表了一篇文章，介绍英国纽卡斯尔大学的研究人员首次使用小鼠胚胎干细胞生产精子。他们用含有视黄酸和其他物质的培养基培养含有X和Y染色体的雄性胚胎干细胞，并促进它们实现完全减数分裂，最后培养含有23条染色体的试管精子。

胚胎干细胞是一种具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下，它们可以分化成多种功能细胞，在医学上被称为“通用细胞”。这项研究的局限性在于，产生人工精子的胚胎干细胞本身来自生命早期的胚胎。

然而，干细胞生物学&再生医学研究所和蒙大纳州立大学的研究进展反映在它通过诱导具有胚胎干细胞功能的诱导性多能干细胞(iPS细胞)来产生精子前体细胞，所述多能干细胞由不育的雄性皮肤细胞制备，并移植到小鼠睾丸中以使它们发育成精子。

然而，在研究人员看来，这项研究不仅仅是为了利用人工精子来达到生育的目的。他们发现男性不育的遗传原因尤其普遍，最常见的原因是Y染色体上关键基因的自然缺失。因此，他们希望为精子发育研究提供一个实验模型，并了解使精子前体细胞和精子在早期发育中通过诱导多能性细胞在培养基中形成精子前体细胞的过程而产生的基本决策。这项研究具有在细胞水平上进行临床治疗的潜力，并从根本上解决了男性不育的问题。

人类胚胎干细胞技术的突破

将患者的高分化体细胞转移到去核卵母细胞中，形成重组胚胎。胚泡形成后，内部细胞团从胚泡中分离出来。内部细胞团通过建立过程转移到稳定的胚胎干细胞系，定向分化成所需的特定细胞类型，也称为治疗性克隆。

在生物学中，高度分化的细胞可以逆转成胚胎未分化细胞，即胚胎干细胞，这是一个巨大的突破。胚胎干细胞不仅是研究人类发育和了解先天性异常和单基因遗传病发病机制的唯一模型细胞，而且具有通过定向分化诱导再生各种组织和器官的功能。

然而，中国科学院上海科学院生物化学与细胞生物学研究所的研究员李劲松告诉《中国科学日报》，人类体细胞转化为胚胎干细胞的成功率很低，因为从胚泡建立细胞系的效率不高，这是治疗性克隆面临的主要问题。这项技术还包括定向分化成特定的细胞或组织，这是第二个问题。此外，生成的器官或组织对于移植治疗也有潜在的危险。一些尚未分化成相应组织的剩余胚胎干细胞可能失去控制，经历无序分化，并导致恶性肿瘤。

“这些关键技术的突破取决于科学对人体发育机制的充分深入理解。有了这个前提，人类就有可能在体外重复这些过程。”李劲松说，在现阶段，科学研究水平还没有达到这个水平。

值得一提的是，去年，俄勒冈健康科学大学的研究人员利用“体细胞克隆”将其他皮肤细胞的细胞核植入提供给女性的卵细胞中。首次成功地产生了能够分化成各种组织的胚胎干细胞。

该小组从122个卵细胞中取出细胞核，植入其他皮肤细胞的细胞核中。结果，21个卵子发育到胚泡阶段。组织的一部分被培养，然后其中6个成为胚胎干细胞。在诱导胚胎干细胞分化成心肌后，研究小组还证实了搏动。

“尽管治疗性克隆在用于治疗人类疾病之前还有很长的路要走，但可以预见，这项技术的革命性进步将会加速。”李劲松说。

诱导多能干细胞应该小心使用。

然而，关于这种治疗性克隆技术的学术争论从未停止过。反对者认为胚胎干细胞研究必须摧毁已经形成的胚胎，这是人类形成之前的最初生命形式。

2006年，日本京都大学教授山中伸弥首次提出用诱导多能干细胞取代胚胎干细胞。这是通过使用病毒载体将四种转录因子的组合重新编程为分化的体细胞而获得的细胞类型。它在形态、基因和蛋白质表达、表观遗传修饰状态、细胞增殖能力、胚胎样和畸胎瘤生成能力、分化能力等方面与胚胎干细胞相似。

诱导多能干细胞曾经很受欢迎。在李劲松看来，尽管其转化效率高于胚胎干细胞，但细胞遗传物质的稳定性在重编程过程中会受到影响，导致更高的致癌风险。

2009年，美国科学家发现了一种方法，可以在“完成任务”后，根据转化需要“清除”植入诱导多能干细胞的基因，从而消除潜在的风险因素，确保已形成的诱导多能干细胞的正常功能。

然而，李劲松认为致癌风险不是由转录因子本身的存在引起的，而是由这些因子在参与重编程的过程中引起的，并且这种隐患不会随着这些因子的消除而消失。事实上，他认为在重编程过程中，可能需要更多的转录因子来维持细胞遗传物质的稳定性。

因此，他倾向于认为胚胎干细胞优于诱导多能干细胞，诱导多能干细胞的使用应该更加谨慎。

潜在的伦理问题

早在试图直接利用小鼠胚胎干细胞生产精子和卵子时，所有培育的小鼠在出生后几个月内就死亡了。这也意味着诱导分化产生的胚胎干细胞的功能和安全性不稳定。尽管干细胞生物学与再生医学研究所和蒙大拿州立大学的这项研究已经产生了人类精子，但诱导多能干细胞分化过程的风险更高。人工精子只有在质量与正常产生的精子相当的情况下才能用来与卵子结合。

然而，李劲松说，人工精子技术的实现可以给科学家更多的机会获得人工精子，从而分析大量的人工精子。目前，科学技术已经可以对单细胞精子进行测序来确定精子的质量。

然而，对这项技术更大的怀疑来自医学伦理。英国法律禁止使用实验室生产的精子或卵子来治疗不孕症，尽管这项技术对他们来说是一种“幸事”。一个可怕的潜在风险是，从理论上讲，任何男性皮肤细胞都很容易获得，一些别有用心的人可能会从希望成为孩子父亲的男人那里窃取基因样本。一个男性可能会在不知情的情况下成为世界上许多孩子的父亲，而从皮肤细胞中繁殖精子可能会导致基因欺诈。

这也再次证实了科学和技术永远是一把双刃剑的观点。技术如何工作取决于人类如何使用它们。

《中国科学报》(第16版探索，2014年5月23日)