中美合作解析药物定向改良中“蝴蝶效应”

本报北京3月20日电(记者曲健)据中国农业科学院最新消息，该所生物技术研究所的许玉泉研究员团队与美国亚利桑那大学的伊斯特万·莫尔纳尔教授合作，在真菌羟甲基转移酶的合理设计和结构改造方面取得了突破性进展，并成功开发出一种定向转化羟甲基化生物催化元件的技术，在药物的工程生物合成和质量效率的定向提高方面具有广阔的前景。相关结果发表在美国化学学会杂志的网上。

许玉泉的研究小组介绍说，药品、农药和食品添加剂是日常生活和生产中常见的药品。药物的分子结构决定了它们的理化性质和药理活性。研究发现，药物小分子结构中的一组变化，如不同位点的甲基化，类似于气象学和生态系统中的“蝴蝶效应”，会引起药物活性的巨大变化。与化学合成相比，酶基生物催化具有简单、高效、节能、环保、选择性和特异性等优点。因此，分析“蝴蝶效应”在药物结构变化中的作用机理，掌握这一修饰技术对于药物的发现和药物分子的靶向改进具有重要意义。

本研究以两种真菌氧甲基转移酶LtOMT和HsOMT为研究对象，利用蛋白质同源性建模等技术分析了它们在催化位点差异的分子机制。随后，通过多肽片段交换和氨基酸位点特异性突变的手段，对LtOMT的结构进行了合理的设计和修饰，并对其催化位点进行了改造，从而成功开发了一种定向修饰氧甲基化生物催化元件的技术。修饰后的LtOMT已应用于多种多酚类药物的先导化合物，改变了氧甲基化的修饰方法，改善了这些小分子的理化性质。

该研究团队认为，基于多组科学和大数据资源，可以挖掘出大量的生物催化元素，并利用合成生物学技术对这些元素进行合理设计，这是实现药物先导化合物结构优化的一条全新的技术路线，已成为新药开发的方向之一。