最强激光照亮细胞信号通路

视紫红质和阻遏蛋白复合物的高分辨率三维结构。蓝色表示视紫红质的结构。黄色显示阻遏蛋白的结构。视紫红质感知外部光信号，并将光信号传导到细胞中以产生视觉。阻遏蛋白参与视觉产生的调节。资料来源:徐华强研究小组

上海7月22日电(记者黄鑫、通讯员许小平)中国科学院上海医学研究所研究员徐华强带领一个国际团队，利用世界上最强的x光激光，成功地分析了视紫红质和阻遏蛋白复合体的晶体结构，克服了细胞信号传导领域的重大科学问题。今天，这一突破性的成就以长篇文章的形式在《自然》杂志上发表。

2012年，诺贝尔化学奖授予美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·科比尔卡，以表彰他们在G蛋白偶联受体(GPCR)信号转导领域的重要贡献。他们的研究结果揭示了人体信息交换系统的秘密，即人体如何感知外部世界并通过下游的G蛋白向细胞发送信息，这具有划时代的意义。然而，在GPCR信号转导领域仍有一个未解决的主要问题，即GPCR如何激活另一个信号通路，阻遏蛋白信号通路。

g蛋白和阻遏蛋白形成GPCR下游的两条主要信号通路。"在调节GPCR功能的过程中，阻抑蛋白和G蛋白分别起着阴和阳的作用."徐华强说，GPCR可以激活G蛋白的信号通路，而阻遏蛋白会识别激活的GPCR并使其脱敏进入细胞，从而阻止G蛋白向下游传递信号。最近的研究表明，阻遏蛋白也可以作为独立的信号转导蛋白，参与广泛的细胞生理活动，并调节不同于G蛋白途径的生理功能，如人类的感觉功能和神经活动。

对于膜蛋白，如GPCR，很难获得晶体，而获得GPCR蛋白和阻遏蛋白复合物的晶体“甚至更困难”。在过去的十年里，徐华强领导的团队一直致力于分析视紫红质和阻遏蛋白复合物的晶体结构。视紫红质是一种经典的GPCR，它能感知光信号并激活视觉功能。

最大的挑战来自所获得的复合材料的小晶体形态，其不能达到同步辐射光源的合适尺寸，并且使得难以获得高分辨率图像。在交叉团队的密切合作下，研究团队创新性地使用了世界上最亮的无X射线电子激光(XFEL)技术，该技术比传统的同步辐射光源强几万亿倍，并获得了具有更小晶体的高分辨率视紫红质-阻遏蛋白复合物的晶体结构。该三维结构展示了阻遏蛋白与GPCR的结合方式，与G蛋白与GPCR的相互作用完全不同，从而为进一步了解GPCR下游的信号转导途径奠定了重要基础。该结构也是利用XFER技术获得的第一个蛋白质复合结构。它显示了XFER技术在结构生物学领域的强大应用前景，并将给蛋白质晶体结构生物学的研究带来革命性的变化。

该研究不仅解决了世界级的科学问题，而且为开发选择性更高的药物奠定了坚实的理论基础。徐华强解释道:“GPCR是目前最成功的毒品目标。到目前为止，大约40%的上市药物是针对GPCR的。在药物发现领域，对靶蛋白结构和功能之间关系的理解越深，开发高效低毒药物的可能性就越大。”因此，选择性靶向信号通路之一的药物，即激活或抑制G蛋白或抑制蛋白信号通路的药物，可以具有更好的治疗效果并有效降低毒副作用。

"徐华强团队的研究成果对理解GPCR的功能具有重要意义."托马斯·杰弗逊大学的GPCR专家杰弗里·本诺维奇博士认为，“视紫红质和阻遏蛋白复合物的晶体结构有助于人们理解GPCR的脱敏过程，并为将来分析更多的GPCR复合物提供了新的思路。”

该项目由美国温斯洛研究所的徐华强和卡斯滕·梅尔彻共同领导。项目合作伙伴来自世界各地的28个实验室。

中国科学新闻(2015-07-23，第一版集锦)