科学家揭示长寿基因SIRT3调控结直肠癌机制

复旦大学生命科学学院的魏昱研究员和上海交通大学医学院附属新华医院的崔龙教授的研究团队发现了长寿命基因SIRT3调控大肠癌相关一碳单位代谢酶的新的分子机制，为大肠癌靶向治疗药物的开发提供了坚实的理论基础。最近，相关研究成果在《自然通讯》在线发表。

结直肠癌是世界上最常见的消化道恶性肿瘤。随着国民生活水平的提高和生活方式的改变，结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。中国已经成为世界上每年新增结直肠癌病例最多的国家。目前，大肠癌的治疗主要依靠手术切除肿瘤结合放化疗。从大肠癌的发病机制和影响疾病进程的遗传、表观遗传、代谢等因素中寻找新的诊断方法、药物靶点和预后干预措施是非常必要的。

研究人员发现，当葡萄糖缺乏时，线粒体的主要脱乙酰酶SIRT3可以直接结合丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)，丝氨酸羟甲基转移酶2是一个碳单位代谢途径中的关键代谢酶，并且可以去除SHMT2 K95的乙酰化修饰，稳定SHMT2的细胞内表达并保持SHMT2的高活性。SHMT2主要负责细胞中丝氨酸和甘氨酸的转化。高活性SHMT2能帮助细胞抵抗线粒体的活性氧压力，保证细胞内生物大分子的供应，满足癌细胞快速增殖的需要。

研究人员发现，在结直肠癌患者中，SIRT3和SHMT2共表达水平较高，相应地，SHMT2 K95的乙酰化程度较低。SIRT3或SHMT2高表达的结直肠癌患者总生存率低，预后差。SHMT2 K95的乙酰化修饰促进了E3连接酶TRIM21的结合，并通过K63多泛素依赖性大吞噬途径导致乙酰化SHMT2的降解。这种修饰也削弱了结肠直肠癌细胞的增殖率和致瘤性。在诱导的小鼠肠炎模型中，Sirt3基因的缺失显著减少了小鼠小肠肿瘤的大小和数量。免疫组织化学染色显示，在Sirt3基因敲除小鼠的肿瘤细胞中SHMT2的表达显著降低。本研究还对SHMT2突变体的结构进行了分析。发现SHMT2 K95突变为R/Q破坏了SHMT2的完整功能四聚体结构，从而降低了其对底物丝氨酸的亲和力和酶活性。本研究揭示了结直肠癌中的靶向调节轴的作用，为结直肠癌治疗中靶向靶向调节轴的靶向药物的开发提供了坚实的理论基础。

据报道，复旦大学是第一个完成这项工作的单位。魏昱课题组博士生魏震和崔龙课题组博士生宋景略是本文的合著者。复旦大学的、上海交通大学医学院附属新华医院的副研究员崔龙和是合著者。来自复旦大学生命科学学院的李继熙教授的研究小组是本研究的共同作者，并提供了对SHMT2突变体晶体结构的分析。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-06812-y

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