科学家建立血管化类脑器官培养新体系

图片来源:中国科学院生物物理研究所

中国科学院生物物理研究所的研究员王小群长期致力于大脑发育和功能的研究。近年来，研究组对人大脑皮质胚胎发育过程中的细胞类型和细胞特征进行了系统分析，揭示了胚胎发育过程中人脑神经元快速生长和脑沟回生成的调控机制。

跨物种研究表明，人类和非人类灵长类动物大脑皮层的发育呈现出一些不同于其他低等动物(如啮齿动物)的特征，如出现了亚侧脑室区(OSVZ区)，其中含有大量oRG神经前体细胞和IPC中间神经前体细胞。这些神经前体细胞的多样性和丰富性促进了神经元的高速产生，并为人脑复杂的功能发育提供了细胞基础。

为了进一步研究这一领域，王小群的研究小组早在2012年就首次建立了皮质样培养技术，并应用该技术在体外模拟了ASPM基因突变引起的小头畸形的发育和发育过程，并研究了其病理特征。目前，与传统的二维培养方法相比，三维脑样器官具有与人脑相似的发育特征和结构，能够很好地模拟细胞类型的动态变化和神经环路的形成。因此，近年来，三维脑样器官越来越多地应用于人脑早期发育的研究。

此外，脑样器官在探索脑部疾病的病理机制和高通量药物筛选方面显示出广阔的应用前景。然而，由于缺乏对循环系统的参与，传统类脑器官的长期培养在很大程度上受到缺氧和内部氧和营养供应不足导致的内部细胞死亡的限制，这使得类脑器官的长期培养成为不可能。

近日，北京师范大学教授王小群和吴倩在《科学公共图书馆——生物学》在线发表了相关研究成果。在本研究中，通过共培养人胚胎干细胞(或人多能干细胞)和人脐静脉内皮细胞，建立了获得血管化脑样器官的方法，很好地解决了限制脑样器官长期发育的氧和营养缺乏问题。

该研究还证实了血管内皮细胞的血管网络可以加速脑样器官的成熟和发育，使其更早达到成熟状态。体内移植后，脑样器官血管网络中的内皮细胞可以整合到宿主小鼠的血管中，形成一个新的具有血流功能的血管网络。此外，膜片钳全细胞记录显示，血管化脑样器官中的神经元可以发出动作电位，并建立广泛的电和化学突触联系。

这些结果表明，本研究建立的血管化脑样器官在细胞类型、细胞排列、转录组模式和电生理特征上很好地模拟了人胚胎大脑皮质的特征，是研究人皮质发育和相关疾病的良好模型。

为了探索脑样器官在移植中应用的可能性，研究小组将血管化的脑样器官移植到免疫缺陷小鼠的S1脑区。他们发现，大脑样器官的血管网络可以整合到宿主小鼠的血管中，形成一个新的血流功能网络，同时减少移植物的凋亡。

脑样器官有望在未来应用于脑部疾病的进一步研究或治疗，如脑外伤的治疗和应用。血管化脑样器官的建立将为脑样器官的优化培养、促进其功能成熟以及体外三维血脑屏障模型的建立提供新的研究思路和方案，具有重要的生物学和医学应用潜力。

相关论文信息:https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000705