司他夫定

司他夫定，抗病毒药。其生物利用度较高，有望改善抗HIV感染的现状。主要不良反应为外周神经炎，发生率与剂量相关。

1、化合物简介

基本信息

中文名称：司他夫定

CAS号：3056-17-5

MDL号：MFCD00132921

RTECS号：XP2075000

PubChem号：24278356

分子式：C10H12N2O4

分子量：224.21300

精确质量：224.08000

PSA：84.32000

物化性质

外观与性状：白色粉末

密度：1.374g/cm3

熔点：159-160°C

折射率：-46°(C=0.69,H2O)

水溶解性：5-10g/100mLat21ºC

稳定性：Stable.Combustible.Incompatiblewithstrongoxidizingagents.

储存条件：-20ºC

安全信息

海关编码：2938901000

WGKGermany：2

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S26-S36

RTECS号：XP2075000

危险品标志：Xi

分子结构数据

1、摩尔折射率：53.85

2、摩尔体积（cm/mol）：163.0

3、等张比容（90.2K）：441.1

4、表面张力（dyne/cm）：53.5

5、极化率（10cm）：21.35

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:4

4.可旋转化学键数量:2

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积78.9

7.重原子数量:16

8.表面电荷:0

9.复杂度:388

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:2

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

2、合成方法

胸苷溶于无水吡啶，冰盐冷却下滴加甲磺酰氯，搅拌、过滤，真空干燥，得磺酰化粗品。粗品用90%乙醇重结晶，得精品。将上述磺酰化产物溶于氢氧化钠水溶液，回流。用盐酸中和，蒸去溶剂，残液加氯仿，滤除不溶物，蒸去氯仿，用乙酸、乙醇结晶，得。色固体的环氧物。用乙醇重结晶2次可得白色絮状固体。将该环氧物溶于二甲亚砜，加入叔丁醇钾，在室温下搅拌。用50%乙酸的乙醇溶液中和至pH=7。减压浓缩，得到的物质用热丙酮洗涤。洗液过滤后浓缩，再加乙醇，活性炭脱色，过滤。蒸出乙醇，加少量苯旋转蒸发至溶液出现浑浊，静置。析出的固体用乙醇-苯(1:5)重结晶，得白色粉状的司他夫定。

3、用途

抗病毒药。其生物利用度较高，有望改善抗HIV感染的现状。

4、药典标准

来源（名称）、含量（效价）

本品为1-（2,3-二脱氧-β-D-甘油基-戊基-2-烯呋喃糖基）胸腺嘧啶。按无水物计算，含C10H12N2O4应为98.0%～102.0%。

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末。

本品在水中溶解，在乙醇或乙腈中略溶，在正己烷中几乎不溶。

3.5.1比旋度

取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录ⅥE），比旋度为-39.5°至-45.9°。

鉴别

（1）在有关物质项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与司他夫定系统适用性试验混合对照品溶液中司他夫定峰的保留时间一致。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（3）取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，在266nm的波长处有最大吸收，在235nm的波长处有最小吸收。

（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（2010年版药典二部附录ⅣC），如不一致，取本品与对照品用无水乙醇重结晶后测定。

以上（1）、（2）两项可选做一项。

检查

有关物质

取胸腺嘧啶对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含250μg的溶液，作为对照品贮备液；另取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液（临用新制）；精密量取1ml与对照品贮备液2ml，置同一200ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（临用新制）。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈－0.01mol/L醋酸铵溶液（3.5：96.5）为流动相A，乙腈－0.01mol/L醋酸铵溶液（25：75）为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为254nm。取司他夫定系统适用性试验混合对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为系统适用性试验溶液（溶液中含胸腺嘧啶、胸苷与其异构体、司他夫定与α-司他夫定），量取10μl注入液相色谱仪，调节流速使司他夫定主峰的保留时间在8.5分钟至12.5分钟之间，胸腺嘧啶峰相对于司他夫定峰的保留时间约为0.28，胸苷峰相对于司他夫定峰的保留时间约为0.5，胸苷峰与其异构体峰的分离度应不小于1.15，司他夫定峰与α-司他夫定峰的分离度应不小于1.0。量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使司他夫定色谱峰的峰高约为满量程的10%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，胸腺嘧啶按外标法以峰面积计算，不得过0.5%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。

残留溶剂-甲醇、异丙醇、甲苯、乙酸丁酯、吡啶、N,N-二甲基乙酰胺与N-甲基吡咯烷酮

取本品约0.5g，精密称定，精密加入二甲亚砜－水（1：l）10ml，振摇使溶解，作为供试品溶液；分别精密称取甲醇、异丙醇、甲苯、乙酸丁酯、吡啶、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮各适量，用二甲亚砜－水（1：1）稀释制成每1ml中分别含甲醇0.15mg、异丙醇0.15mg、甲苯0.0445mg、乙酸丁酯0.15mg、吡啶0.01lmg、N,N-二甲基乙酰胺0.0545mg和N-甲基吡咯烷酮0.0265mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录ⅧP第三法），用聚乙二醇-TPA修饰的毛细管色谱柱，起始温度为40℃，维持5分钟，以每分钟15℃的速率升温至120℃，维持2分钟，再以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持5分钟；进样口温度为150℃；检测器温度为250℃。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。各相邻色谱峰之间的分离度均应符合要求。按外标法以峰面积计算，含异丙醇与乙酸丁酯不得过0.3%，其他均应符合规定。

三氯甲烷

取本品约0.25g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水5ml与无水硫酸钠1g，摇匀，作为供试品溶液；精密称取三氯甲烷适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml中含3μg的溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，加无水硫酸钠1g，摇匀，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录ⅧP第二法），以5%苯基－95%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；柱温为45℃；进样口温度为150℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。量取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，应符合规定。

水分

取本品0.2g，照水分测定法（2010年版药典二部附录ⅧM第一法）测定，含水分不得过0.5%。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧN），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－0.01mol/L醋酸铵溶液（5：95）为流动相；检测波长为268nm。取胸腺嘧啶对照品5mg、胸苷对照品7.5mg与司他夫定对照品10mg，置同一100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液，取10μl注入液相色谱仪，胸苷峰与胸腺嘧啶峰的分离度应不小于3.5，理论板数按司他夫定峰计算不低于800。

测定法

精密称取本品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含20μg的溶液（临用新制），作为供试品溶液，精密量取25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取司他夫定对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

5、药理毒理

药理

作用机制：司他夫定是胸苷类似物，对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。司他夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争（Ki=0.0083-0.032μM），以及掺入至病毒DNA，因司他夫定无3ˊ羟基，从而终止DNA链的延长。三磷酸司他夫定抑制细胞β和γDNA多聚酶，也显著减少线粒体DNA的合成。

体外HIV敏感性：使用外周血单核细胞、单核细胞和成淋巴细胞细胞株，测定司他夫定体外抗病毒活性。对于实验和临床分离出的HIV，50%抑制病毒复制的药物浓度（ED50）范围在：0.009到4mM之间。在体外实验中，司他夫定与去羟肌苷合用有相加作用；与扎西他滨合用有协同作用。司他夫定与齐多夫定合用，随两个药物的浓度比例不同，它们体外的抗病毒作用有时相加，有时拮抗。尽管体外HIV对司他夫定的敏感性已确定，司他夫定对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。

毒理

耐药性：从体外和经司他夫定治疗的病人中都分离出了对司他夫定敏感性减弱的HIV。经司他夫定治疗的病人中分离出20对HIV。对它们进行了表型分析后发现其中有3对HIV对司他夫定的敏感性减弱了4－12倍。至于这种敏感性改变的遗传基础，目前尚未确定。同样，敏感性的临床意义也不明确。

交叉耐药：司他夫定治疗后从11个病人中分离出HIV。其中有5个产生对齐多夫定的中度耐药性（9－176倍）；有3个产生对去羟肌苷e的中度耐药性（7-29倍），此种交叉耐药的临床意义尚未明了。

致癌作用、致突变作用和生育力损害：一项为期两年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别为临床推荐剂量的39倍和168倍时（此倍数系据两者总吸收量，即AUC的比例），均无发现致癌作用，当司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别达到临床推荐剂量的250倍和732倍时，小鼠和大鼠中出现良性和恶性肝脏肿瘤，雄性大鼠出现尿路膀胱肿瘤。

在Ames试验、大肠杆菌逆向突变试验和CH0/HGPRT哺乳类细胞顺向突变试验，无论有无代谢活化，司他夫定均无致突变作用。在体外人类淋巴细胞致畸变试验、小鼠成纤维细胞试验和体内小鼠微核试验，司他夫定均呈阳性。无代谢活化的情况下，司他夫定浓度在25μg/ml至250μg/ml之间，能增加人类淋巴细胞染色体畸变的发生频率；在25μg/ml至250μg/ml之间，能增加小鼠成纤维细胞转型灶的发生频率。体内微核试验显示，小鼠口服剂量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓细胞发生突变。

按临床剂量lmg/kg/日形成的最高浓度（Cmax）折算，216倍的司他夫定在大鼠试验中没有造成生育能力损害。

分别在兔和鼠中进行了致畸敏感期毒性试验，当暴露到正常临床剂量1毫克每公斤每天的399倍到183倍（基于Cmax）时，均无证据表明有致畸性。当给予鼠399倍人类的暴露剂量时，胸骨节骨化不全或末骨化这-常见骨变异在胚胎中的发生率增加，而当给予216倍于人类的暴露剂量时，未观察到有影响。当给予人类暴露剂量的216倍时，可见轻微的种植后丢失，而给予接近135倍量时，未见有影响。给予399倍的人类暴露剂量时，早期新生鼠（生后4天内）的死亡率升高，而接近l35倍量时，新生鼠存活率没有影响。鼠的研究表明，司他夫定可经过胎盘进入胎仔体内，胎仔组织内的药物浓度大约为母体血浆浓度的一半。不能完全根据动物生殖毒性的研究来推测人类的反应。

6、药代动力学

已在HIV感染的成人和儿童患者中研究了司他夫定的药代动力学。无论是单剂量给药，还是多剂量给药，在0.03到4mg/kg剂量范围内，血浆峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）与剂量成正比。每隔6、8或12小时重复给药，均无显著的司他夫定积蓄。

吸收-口服后吸收迅速，给药后1hr内达血药峰浓度。

分布-在0.01至11.4μg/ml的浓度范围内，司他夫定与血清蛋白的结合微弱，可不予考虑。司他夫定在红细胞和血浆中的分布相同。

代谢-司他夫定在人体内的代谢情况尚未被阐明。

排泄-无论何种给药途径，司他夫定有40%通过肾脏排泄。其平均肾脏清除率为内生肌酐清除率的两倍。提示除了肾小球滤过外，还存在肾小管主动分泌。

7、适应症

司他夫定与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗I型HIV感染。

临床用药：关于该品与其它抗病毒药物联合治疗HIV感染病人，现已有数项其二联和三联用药的临床研究结果。

其中有一项编号为STARTl的多中心的临床研究。此项开放随机研究在202个首次接受治疗的患者身上，比较了该品（40mg，BID）加用拉米夫定和indinavir，齐多夫定加用拉米夫定和indinavir两种治疗方案。结果显示，在48周内，无论是HIVRNA的抑制程度，还是CD4细胞的增加，两种治疗方案作用相同。

在1992年至1994年，有一项编号为AI455-019的随机双盲研究收集了822个有一系列与HIV有关的症状的病例，比较了该品和齐多夫定的疗效，结果表明，两者对HIV疾病的进展和死亡的作用相同。

8、用法与用量

司他夫定用药间隔为12小时。服用司他夫定与进餐无关。

成人：推荐剂量按体重为≥60公斤患者，—次40mg，每日两次。

儿童：儿童患者的推荐剂量为30公斤的儿童患者，按成人推荐剂量服用。

剂量调整：若在治疗期间发生外周神经病变，立即停止司他夫定治疗。停止后，中毒症状可消退。有时停止治疗后，中毒症状可暂时加重。若症状完全消退，患者可继续耐受半推荐剂量的治疗：≥60公斤患者，一次20mg，每日两次。

继续使用司他夫定后，若再发生神经病变，需考虑完全停止司他夫定治疗。

肾脏损害患者：肾功能损害的患者服用司他夫定须按下表调整用药剂量。

肌酐清除率（ml/min）≥60公斤

≥50每12小时40mg每12小时30mg

26-50每12小时20mg每12小时15mg

10-25每24小时40mg每24小时15mg

鉴于在儿童患者中，尿液排泄也是消除司他夫定的主要途径，若儿童患者肾功能有损害，其司他夫定的清除率也将随之改变。虽然还没有实验数据表明这类患者用药剂量需调整，仍可考虑减少剂量或延长用药间隔。

血液透析患者--推荐剂量为：每24小时20mg（≥60kg），或每24小时15mg(

9、不良反应

司他夫定能产生外周神经病变。外周神经病变与剂量有关，有时呈重度，使用去羟肌苷等有神经毒性药物治疗的、HIV感染的晚期、有神经病变病史的患者，较易发生外周神经病变。需监控患者发生外周神经病变的毒性。外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛。患者一旦有此毒性发生，立即停止使用，司他夫定中毒症状可消退。有时，停止治疗后，中毒症状可暂时加重。若症状完全消退，患者可继续耐受半剂量的治疗。继续使用司他夫定后，若再发生神经病变，需考虑完全停止司他夫定治疗。

司他夫定与其它有相似毒性的药物合用时，其不良反应比单用司他夫定更易发生。司他夫定与去羟肌苷合用时，不良反应发生率会增加，如胰腺炎、外周神经病变和肝功能异常。

临床研究发现了下列几项不良反应。这里选出的几项是较严重的、经常报告的不良反应。

全身反应一腹痛、过敏反应、寒颤和发烧。

消化系统一厌食。

外分泌腺一胰腺炎。

造血系统一贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症。

肝脏一乳酸中毒和肝脏脂肪变性，肝炎和肝功能衰竭。

肌肉骨骼系统一肌肉疼痛。

神经系统一失眠。

儿童患者：儿童患者中发生的不良反应及严重的实验室检查异常，其类型和发生率均与成人的相同。

10、禁忌

对司他夫定过敏的患者，禁用该品。

11、注意事项

司他夫定有外周神经病变的毒性。患者应知道外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛，患者一但发现这些症状，应告诉医生。接受司他夫定治疗的儿童患者，他们的看护人需知道上述内容，以便及时发现和报告外周神经病变毒性。

当司他夫定与其他有司他夫定相似毒性的药物联合使用时，有害反应发生的机率可能比单独使用司他夫定要高。

司他夫定不能治愈HIV感染，他们仍会患HIV感染引起的疾病，如机会致病菌感染，患者在使用司他夫定时，仍需看医生。另外，服用司他夫定不能防止HIV通过性接触或血传染。

HIV感染的母亲不要给新生儿哺乳，以减少产后HIV传染。

警告：

⒈乳酸酸中毒/严重的伴有肝脂肪变性的肝肿大/肝衰竭

乳酸酸中毒和伴有肝脂肪变性的肝肿大包括致命的病例，在单独使用或联合使用核苷类似物包括司他夫定及其他抗逆转录病毒药物时都已有报道。在使用司他夫定、去羟肌苷和抗逆转录病毒药物联合治疗的孕妇中，致命的乳酸酸中毒已被报道。妊娠期间用司他夫定和去羟肌苷联合治疗时，应谨慎使用，只有当可能的得益明显大于危害时，才推荐使用。在联合使用司他夫定、去羟肌苷和羟基脲的患者中，曾发生过因肝中毒而导致死亡，在已知有肝病危险因素的病人中使用司他夫定需特别小心，然而，也有无肝病危险因素的病例被报道。司他夫定与去经肌苷及羟基脲联合使用进行治疗的病人与单独使用司他夫定的病人相比发生肝中毒的危险性更大，可能会致命。联合用药治疗的病人应密切监测肝毒性的指标。

⒉外周神经病变

服用司他夫定的患者可出现外周神经病变。HIV感染的晚期患者、有神经病变病史的和同时使用如去羟肌苷神经毒药物的患者，较易发生外周神经病变。

⒊胰腺炎

当怀疑患者有胰腺炎时，联合使用的司他夫定、去羟肌苷（包括或不包括羟基脲）以及其他对胰腺有毒的药物均应暂缓使用。当确诊为胰腺炎时，重新使用司他夫定应特别小心并密切监测病。

12、药物相互作用

研究表明,司他夫定与去羟肌苷、拉米夫定和茚地那韦均无相互作用。齐多夫定能竞争性抑制细胞内司他夫定磷酸化,不建议齐多夫定与司他夫定并用。

13、药物过量

在成人治疗时，曾用到推荐剂量的12至24倍，未发现急性毒性。长期用药过量的并发症包括外周神经病变和肝脏毒性。司他夫定可通过血液透析排出。尚未研究司他夫定是否能通过腹膜透析排出。

14、专家点评

本品为胸腺嘧啶脱氧核苷类似物，其对抗人体免疫缺陷病毒的活性与齐多夫定相似，对齐多夫定耐药的HIV-1对本品敏感。在一项有822例患者参加的临床试验中，分别使用齐多夫定每次200mg、每天3次或本品每次40mg、每天2次治疗，连续至少6个月。两种药物相比，司他夫定的有效性明显，耐受性也更好一些，副作用出现较少。且本品的疗程可明显延长，可达79周；而齐多夫定最长为53周。国外报道，对一组33例CD4细胞计数为400/mm或少于400/mm的HIV感染者，其中4例为AIDS，29例为ARC，每天2、4、8mg/kg，分3～4次口服，或每天12mg/kg司他夫定，每一个剂量治疗组至少5位患者。在6个月的治疗中均显示出司他夫定的治疗效果，11例患者中有10例P24抗原滴度下降，31例患者中有11例CD4细胞计数上升50/mm超过基数。以体重增加2.5kg或2.5kg以上作为临床改善指标，33例患者中有12例获得明显临床改善。按临床症状综合评分，20/30病例有改善，17/31病例观察到生化指标改善，24/33病例取得临床疗效。截至1994年5月20天已有13000例患者经美国FDA“双轨政策”(Paralleltack)许可接受司他夫定治疗。在一项有822例患者参加的临床试验中，分别使用齐多夫定每次200mg，每天3次或本品每次40mg，每天2次治疗，连续至少6个月，两种药物相比，司他夫定的有效性明显，耐受性也更好一些，不良反应出现较少。且本品的疗程可明显延长，可达79周；而齐多夫定最长为53周。本品的剂量研究结论表明，成人使用剂量应为每次40mg，每天2次；儿童用药量在每天0.125～4mg/kg的范围内。有38例儿童患者使用本品长达12～36个月，平均用量为每天2mg/kg，疗效良好而无与药物有关的不良反应发生。HIV严重感染的成年晚期病例以成人剂量持续用药22周，也取得了较好的临床疗效。目前，经美国FDA批准，已在美国开始给一些曾长期服用齐多夫定的成年HIV感染者临床使用司他夫定。