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• 如何防治移植物抗宿主病?
• 什么叫移植物抗宿主病?

1、概述

移植物抗宿主病(GVHD)是由于移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，大大增强了其对受者抗原的免疫反应，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。急性移植物抗宿主病的发生率为30%～45%，慢性者发生率低于急性。

2、病因

移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击而致病。供者和受者HLA配型的不合位点越多，发生严重移植物抗宿主病的可能越大；女性经产妇或受孕多次的供者，由于在妊娠期受胎儿异体抗原刺激而致敏，她们所提供的移植物易诱发移植物抗宿主病，年龄越大，发生率越高，且程度越重；受者移植前反复输血可增加移植物抗宿主病的危险；受者发生病毒感染，如巨细胞病毒、带状疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等感染均可增加移植物抗宿主病的发生率，供者有病毒感染也如此。

3、临床表现

根据移植物抗宿主病在移植后发生的时间，如在100天内发生者称为急性移植物抗宿主病，在100天后发生者称为慢性移植物抗宿主病。

1.急性移植物抗宿主病

发生在移植后早期，是移植后早期死亡的重要并发症之一。其主要累及皮肤、胃肠道及肝脏，少数情况下也可累及其他脏器。皮肤是最常受累的器官，主要表现为皮肤充血及斑丘疹，可伴痒、痛。初发于手掌、足底、随后扩展至面颊、耳、颈、躯干及胸背部，重者伴表皮坏死及皮肤剥脱。胃肠道受累主要表现为顽固性腹泻，每日排便量可达1000毫升以上，伴厌食、恶心、呕吐等症状。严重者出现肠绞痛、便血和肠梗阻。肝脏病变常最后出现，表现为黄疸、血清胆红素和碱性磷酸酶升高。急性移植物抗宿主病大多发生在移植后20～40天。

临床上将受累器官的病变程度从轻到重分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度(或级)。通常仅有皮肤受累者不会威胁生命，如内脏累及，出现重度黄疸、顽固性腹泻和血便、肠绞痛，以及严重的全身症状者则预后不良。

2.慢性移植物抗宿主病

发生在移植100天后至1年半，少数患者可发生在移植2年后。发生率随移植物来源不同而不同，从20%～70%不等。其中20%～40%为致死性移植物抗宿主病，是影响异体造血干细胞移植长期生存和生活质量的一个重要因素。慢性移植物抗宿主病除与上述易发因素有关外，如移植物来自供者的外周血，而非骨髓则发生率也会增加，因为外周血中的活性免疫细胞可能多于骨髓。此外，先前发生过急性移植物抗宿主病者也易再发生慢性移植物抗宿主病。移植后因植入失败或白血病复发，行同一供者的外周血淋巴细胞输注者也是慢性移植物抗宿主病的危险因素。

慢性移植物抗宿主病常累及口腔黏膜，口腔干燥是最早且最常见的征象，也可伴口腔疼痛或口腔黏膜苔藓样变。皮肤受累早期呈扁平苔藓样皮损，也可出现多边形丘疹，严重者呈泛发性皮损。晚期皮肤色泽变深，萎缩及纤维化，类似于硬皮病，并可影响关节活动，致关节挛缩畸变。眼部受累表现为干眼症，泪液明显减少。肝脏累及多见，主要表现为黄疸，病理上显示为肝坏死或肝硬化。胃肠道波及也十分常见，食管病变可引起吞咽困难和疼痛，如影响进食可致体重下降，食管钡餐造影显示食管狭窄呈锥状改变。此外，慢性移植物抗宿主病可影响支气管及肺，致肺功能减退及呼吸困难。最后，慢性移植物抗宿主病还可伴免疫功能低下，频发感染；也可使血小板持续减少而出血。

慢性移植物抗宿主病是白血病行造血干细胞移植后长期生存者死亡的重要原因，占1/4左右，也是影响患者生存质量的主要因素。

4、诊断

依靠活组织检查。

5、治疗

移植物抗宿主病是移植后最主要的并发症，也是引起移植后死亡的主要原因，因此，防治移植物抗宿主病对保证移植成功及移植后长期生存有极为重要的意义。

1.急性移植物抗宿主病的治疗

一线治疗为甲基强的松龙(一种肾上腺皮质激素)静脉注射，根据病情可增加剂量。二线治疗为他克莫司和麦考酚酸酯之一，用了二线治疗效果不好的患者，也常和甲基强的松龙合用。此外，抗T细胞单克隆抗体(抗CD3单抗)可用于甲基强的松龙无效的患者。抗白细胞介素-2受体的抗体也有一定效果。

移植物抗宿主病出现越早，预后越差，移植后10天内出现者尤甚，应尽早积极处理。

2.慢性移植物抗宿主病的治疗

标准的一线治疗为早期即给予强的松龙+硫唑嘌呤，病情好转后逐渐减量，总体疗程约1年。如伴血小板减少，且骨髓巨核细胞也减少者，宜选用强的松龙+环孢菌素A。上述治疗无效者可选用二线治疗药物，如他克莫司、麦考酚酸酯之一。

3.难治型皮肤慢性移植物抗宿主病的治疗

可采用补骨脂素和紫外线A照射，大多数患者皮损有好转。此外，由于慢性移植物抗宿主病患者免疫功能低下，易并发感染，故感染的防治也十分重要。

6、预防

1.急性移植物抗宿主病的预防

（1）供者选择尽量选择供受者间HLA相合程度高的移植。

（2）无菌加强环境保护，置受者于层流病室及移植前行肠道无菌处理。

（3）免疫抑制剂移植后选择有效的免疫抑制药物预防。环孢菌素A和甲氨蝶呤是最基础的药物，近几年又在此基础上再加用一种新药，如他克莫司、麦考酚酸酯，可提高效果。也可将甲氨蝶呤去除，选用环孢菌素A加上述2种新药之一。

（4）去除T淋巴细胞移植物中去除T淋巴细胞（加用抗T细胞的单克隆抗体）。虽可减轻移植物抗宿主病，但易造成白血病复发。因为移植物中的T淋巴细胞虽是造成相应靶器官损伤的主要责任者，但也是移植物抗击体内残留白血病细胞的主力军。

（5）补充丙种球蛋白大剂量静脉注射丙种球蛋白。

2.慢性移植物抗宿主病的预防

移植后延长免疫抑制剂的使用时间，如环孢菌素A在移植半年后继续应用可降低慢性移植物抗宿主病的发生率。移植物进行去T细胞(用抗CD3单抗)处理可降低慢性移植物抗宿主病的发生，危险性可减少50%，但由于减少慢性移植物抗宿主病后，与之并存的抗白血病效应(简称GVL)同样降低，易导致白血病的复发，故总体生存率并未提高。因此，移植物去T细胞处理仍有争议，未广泛采用。