科学家尝试多种方法对抗移植物抗宿主病

移植物抗宿主病使卢卡斯·沃特曼的眼睛干燥，需要每20分钟滴一次眼药水。

资料来源:WHITNEY CURTIS

卢卡斯·沃特曼(Lukas Wartman)赤脚坐在他搭档的砖房客厅里，摊开一双袜子。这栋建于1897年的房子后来被翻修了。“嗯，让我们看看我能否穿上这些袜子。”沃特曼说。他把一只袜子放在一个叫做穿袜子辅助装置的弯曲塑料片上。这是一种经常被七八十岁的人使用的设备，上面有两条绳索。沃特曼慢慢摆动袜子，把它们放在脚上。然后他抬起一条腿，把它移到一只跑鞋上。"我能摸到我的脚踝，但够不到我的脚趾。"沃特曼说着，用一个半米长的鞋拔把脚塞进鞋子里。

沃特曼患有慢性移植物抗宿主病(GVHD)。这是造血干细胞移植的一个破坏性后果。当来自供体的免疫系统细胞增殖并攻击宿主组织时，就会发生GVHD。免疫攻击使沃特曼的肌肉发炎并变弱，以至于今年一月的一场摔跤比赛打破了他的头骨。为髋关节供血的血管坏死导致一侧塌陷，从而使一条腿缩短几厘米。沃特曼只能慢慢跛行。他的眼睛非常干燥，每20分钟就滴一滴眼药水，他的喉咙很痛。迄今为止，GVHD没有损伤沃特曼的器官，但可能会在任何时候损伤他的肝脏、肺、胃肠道和生殖器。沃特曼服用的类固醇用于镇静移植的免疫系统，但也导致他面部肿胀，并使他面临感染和骨质疏松的高风险。

沃特曼的情况很严重，但并不罕见。全球每年接受捐赠者免疫系统移植(无论是骨髓还是外周血干细胞移植)的30，000多名患者中，有多达一半受到GVHD的影响。移植和GVHD病例的数量都在增加，但是治疗方法跟不上步伐。国家癌症研究所移植物抗宿主和自身免疫部门的负责人史蒂文·帕夫莱蒂茨说，标准疗法——皮质类固醇如泼尼松“地毯式轰炸”免疫系统，导致一系列副作用，削弱对潜在致命感染的免疫反应。

细胞移植变得更加成功

治疗白血病的细胞移植始于20世纪50年代和60年代的骨髓移植。然而，这些早期尝试通常以失败告终，因为除非捐赠者是同卵双胞胎，否则宿主的免疫系统会在外来干细胞站稳脚跟之前发动攻击。20世纪60年代，免疫学的发展使得高度匹配的兄弟姐妹成为捐赠者。随着GVHD和其他并发症管理的不断改进，细胞移植的成功率在20世纪70年代中期急剧上升。

近年来，医生们已经学会了如何从献血者的血液中获取造血干细胞，并将其移植到患者体内，从而避免了在手术室中使用针刺骨盆来提取骨髓的需要。这种新的免疫抑制剂也使得从与宿主不匹配的捐赠者身上移植骨髓或外周血干细胞成为可能。同时，改变去除宿主细胞的预处理方案，将移植手术扩大到55岁以上的白血病患者。这些人之前被排除在外，因为他们无法应对毒副作用。

结果，细胞移植变得越来越普遍和成功。根据全球血液和骨髓移植网络的统计，从2006年到2012年，细胞移植在治疗高度致命的血液癌症方面的成功率增加了57%。接受移植的中度癌症患者中有一半存活了3年以上。今天，大约70%的移植是使用外周血进行的，尽管这种方法面临着引发GVHD的更高风险。总之，这些趋势增加了GVHD的发病率，GVHD是一种由药物引起的疾病，15% ~ 20%的GVHD患者因此死亡。

对慢性GVHD知之甚少

GVHD可能发生在两个阶段。在接受移植后的100天内，多达一半的患者会出现肿胀和红肿的皮疹、恶心、呕吐、腹泻和肝脏异常。这一急性阶段始于预处理方案，该方案可能损伤组织并产生大量称为细胞因子的免疫信使。随着细菌渗入血液，肠道损伤会引起其他问题。作为回应，免疫系统的“斗牛犬”，即接受者的T细胞，将陷入混乱。细胞因子加速T细胞克隆并破坏限制克隆过程的调节性T细胞。抗原呈递细胞通过将肠道中的一些宿主抗原和细菌呈递到T细胞，加剧了这种混淆。

在大约1/3的病例中，免疫抑制疗法可以在45天内消除急性期的GVHD。正常的身体检查和平衡将移除受损的T细胞，留下一个能够“耐受”新宿主的细胞群体。这发生在沃特曼接受他哥哥的骨髓时。然而，正如在第二次移植中发生的那样，急性GVHD症状将变成慢性的。

慢性GVHD的生物学机制尚不清楚。除了T细胞异常，慢性GVHD还包括产生抗体的B细胞和被称为巨噬细胞的清除细胞。越来越多的证据表明，像T细胞一样，来自捐赠者的B细胞被过度生产，导致产生高水平的抗体，攻击人体自身组织。在某些情况下，一种称为Th17细胞的高水平表达的T细胞分泌大量白细胞介素17(IL-17)，从而增加巨噬细胞的数量。这种抗体还通过附着在巨噬细胞上的受体使情况变得更糟，巨噬细胞作为回应会“吐出”转化生长因子-β，这是一种激活产生胶原的成纤维细胞的免疫信使，导致组织纤维化。

寻求平衡

除了类固醇，GVHD的主流治疗方法是减少白细胞介素-2产生的药物。白细胞介素-2是一种细胞因子，有助于T细胞群的扩散和多样化。沃特曼使用高剂量的泼尼松和他克莫司(一种抑制白细胞介素-2的药物)来稳定GVHD，但这种抑制不足以消除他的症状。由于移植物的抗白血病作用依赖于T细胞，肿瘤学家不愿完全抑制它们。"如果你停得太多，你将不得不付出代价."约翰·霍普金斯大学医学院的肿瘤学家和血液学家利奥·卢茨尼克说:“不幸的是，我们没有一个可以调高或调低的恒温器，所以T细胞抑制是正确的。”

Luznik和他的同事通过在移植后不久给予高剂量的环磷酰胺来寻求正确的平衡。环磷酰胺是一种具有免疫抑制作用的化疗药物。这种在供体T细胞首次到达宿主时“关闭”过度活跃的供体T细胞的方法不仅允许患者耐受来自越来越不匹配的宿主的移植物，还将严重急性和慢性GVHD的发生率降低到15%以下。尽管一些研究人员担心复发的风险会增加，但这种疗法已经逐渐说服了怀疑者。

另一种“驯服”供体移植物的方法依赖于在马或兔体内产生抗T细胞抗体，即抗胸腺细胞球蛋白。这种抗体在移植前不久被注射到患者体内，理论上减少了宿主体内残留的T细胞，从而最大限度地降低了移植排斥的风险，同时消除了供体的T细胞以减轻GVHD。然而，这种方法有争议。“如果有能带来好处的研究，就不可避免地会有不能带来好处的研究。”纽约西奈山医院伊坎医学院研究GVHD的儿科肿瘤学家詹姆斯·费拉拉说。

费拉拉认为，很快，一个更好的方法来确定谁最有可能发展为GVHD将大大改善选择接受细胞移植的病人。在寻找这种疾病的早期预警信号的过程中，他和他的同事研究了近700名移植受者，并比较了GVHD患者和正常人血液中的蛋白质水平。今年，费拉拉的团队证实，ST2和REG3α蛋白水平升高的患者更有可能患有严重的GVHD并因此死亡。他介绍说，这种生物标记可以防止不太可能患有GVHD的患者使用泼尼松，一种有风险的类固醇，并且可以提醒面临高风险的人需要积极治疗。更重要的是，这些生物标记可以帮助研究人员选择最佳参与者进行临床试验。(宗华编译)

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