瑞德西韦恒河猴试验：支气管病毒量降100倍，但未减少排毒

一种被寄予厚望的抗病毒药物Remdesivir，最近在恒河猴实验中被证明具有临床效果:它能减轻肺部炎症。然而，恒河猴的“病毒脱落”在病毒携带期间并没有减少，即它仍然是可传播的。

当地时间4月15日，美国国家卫生研究院(NIH)过敏和传染病研究所的病毒学家埃米·德威特(Emmie de Wit)和他的团队发表了一项关于bioRxiv的研究，这是一个预先打印好的平台，该平台指出，与对照组相比，用瑞奇威治疗的恒河猴显著降低了呼吸症状、肺部炎症和肺部病毒载量。这项研究尚未经过同行评审。

这项研究的题目是“瑞米维在感染了非典病毒的恒河猴中的临床益处”。作者团队来自美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所(NIAID)和美国吉利科学公司的几个下属机构，包括病毒学实验室、落基山实验室、细菌学实验室等。通讯记者是Emmie de Wit，NIAID落基山实验室分子发病部门的负责人。

由Gilead Sciences开发的Redseville (GS-5734)是腺嘌呤类似物的前药，可阻断包括人冠状病毒在内的多种核糖核酸病毒中病毒核糖核酸的合成，并具有体内外抗冠状病毒的作用。

研究人员使用感染了新型冠状病毒(非典-CoV-2)的恒河猴模型来研究瑞奇韦的作用，这种病毒能引起短期的下呼吸道疾病。每组6只恒河猴感染SARS-CoV-2，然后每天静脉注射瑞奇韦或同等对照溶液进行治疗。

研究小组在试验和尸检期间定期评估临床、病毒学和组织学参数。他们发现第一次治疗后12小时，支气管中的病毒滴度显著下降。感染后第7天，恒河猴组恒河猴病毒载量显著降低，肺组织损伤显著减轻。

研究小组指出，Ridgeway是COVID-19动物模型中第一种具有抗冠状病毒作用的抗病毒药物。

由于严重的COVID-19疾病是肺部病毒感染的结果，该器官是瑞西韦治疗的主要目标。然而，在感染了SARS-CoV-2的恒河猴中，radclivir疗法在肺生物利用度、肺保护和减少临床疾病方面非常有效。

最近，Ridgeway在人体内的三阶段药物临床试验显示了更积极的结果，在人体内的更多临床试验数据有待分析。然而，本研究中恒河猴的数据显示，临床实践中应尽早考虑瑞西韦治疗，以防止COVID-19患者出现严重肺炎。

由于直接作用的抗病毒药物对急性病毒性呼吸道感染的疗效通常随着治疗开始时间的延迟而降低。因此，研究人员指出，应尽早开始对COVID-19患者进行radclivir治疗，以达到最佳治疗效果。

有效预防肺部新冠重复和减少肺炎

研究人员给两组恒河猴接种了非典-CoV-2病毒株。接种后12小时，一组恒河猴接受10毫克/公斤瑞奇韦静脉注射，而另一组接受等量的对照溶液(2毫升/公斤)治疗。

两组恒河猴在第一次治疗后12小时继续接受治疗，然后每24小时接受5毫克/公斤瑞奇维或等体积的对照溶液(1毫升/公斤)治疗。

在所有接受大黄酸治疗的恒河猴中均可观察到大黄酸成分和下游代谢物。研究人员还发现，大黄酸在恒河猴体内的半衰期很短(0.39小时)，可以迅速转化为丙氨酸代谢物(GS-704277)和母体核苷(GS-441524)。

在最后一只恒河猴接受恒河猴治疗24小时后，研究人员测量了接受恒河猴治疗的恒河猴的每个肺叶中代谢物GS-441524的浓度。

GS-441524分布于恒河猴的6个肺叶，其药理活性代谢物为GS-441524的三磷酸，这意味着GS-441524水平可作为恒河猴组织内载药量的替代指标，表明本实验中的恒河猴给药策略可将药物代谢物递送至感染恒河猴的非典-CoV-2复制位点，有效防止新冠状病毒的复制。

经过7天的治疗，所有的恒河猴都被安乐死了。研究人员从每个肺叶收集组织样本，比较用利培酮治疗的恒河猴和对照组的病毒复制水平。

在从用恒河猴治疗的恒河猴收集的36个肺叶样本中，10个没有检测到病毒核糖核酸，而在对照组中从恒河猴收集的36个肺叶中只有3个没有检测到病毒核糖核酸。

从两组中每个肺叶的比较来看，在拉德塞维利亚治疗组中病毒核糖核酸的几何平均值较低。研究人员说，总的来说，恒河猴治疗组的肺病毒载量明显低于对照组。

尸检时，研究人员从6只对照恒河猴中的5只肺叶中分离出新的冠状病毒，但里奇韦治疗组收集的肺叶中没有一只呈阳性。

研究人员还对肺部是否有损伤进行了全面评估。用拉德克利夫治疗的6只恒河猴中，只有一只发现了严重的肺损伤。两组恒河猴受病变影响的肺面积有显著差异。当计算肺重量与体重的比率作为肺炎的指标时，差异也是显著的。与对照组相比，用恒河猴治疗的恒河猴在这一指标上明显较低，这也意味着恒河猴将减少其肺部炎症。

从组织学上来说，恒河猴肺损伤受到用恒河猴治疗的恒河猴的显著影响。与对照组相比，用恒河猴治疗的恒河猴具有明显更少的损伤。

莱茵恒河猴的特征通常是广泛分离且位于胸膜下腔的轻度间质性肺炎，而对照组中的5只恒河猴患有多灶性、轻度至中度间质性肺炎。

在深度测序中，在两组的所有样品中没有检测到新冠状病毒的依赖于核糖核酸的核糖核酸聚合酶的已知突变，即没有检测到新冠状病毒对ridgeway的耐药性。

病毒在下呼吸道中的复制减少，瑞奇威在预防呼吸道疾病中是有效的。

在接受拉德克利夫治疗的恒河猴中，研究人员在治疗开始后的第1、3和7天进行支气管肺泡灌洗(BAL)。BAL通常用作检测下呼吸道病毒复制的指标。

值得注意的是，在首次用恒河猴处理后12小时，接种了恒河猴的BAL中的传染性病毒滴度比对照组低约100倍。

接种后3天，6只恒河猴的BAL中未检测到传染性病毒，但6只对照恒河猴的BAL中仍有4只检测到病毒。

研究人员还指出，尽管用恒河猴治疗后，恒河猴的下呼吸道病毒复制显著减少，但鼻、喉或直肠拭子的病毒载量和传染性病毒滴度没有显著减少。

因此，研究人员建议应考虑新的制剂而不是给药途径，以改善药物在上呼吸道的分布，从而降低病毒的潜在传播风险。

此外，在接种了SARS-CoV-2后，研究人员发现，在第一次治疗12小时后，用拉德克利夫治疗的恒河猴的临床症状明显好于对照组。这种临床差异在整个研究中持续存在。

瑞奇威治疗的六只恒河猴中只有一只表现出轻度呼吸困难，而在对照组中，所有的恒河猴都表现出呼吸短促和呼吸困难的症状。

在患有新冠状病毒的患者中，x光所反映的肺部浸润是疾病的迹象之一。与对照组中的恒河猴相比，治疗后0、1、3、5和7天的x光图像显示，用瑞西韦治疗的动物的肺叶受累明显较少，肺浸润的严重程度也较低。

研究小组最后表示，尽管在治疗感染了新冠状病毒的恒河猴时，瑞西韦显示出明显的缓解呼吸道症状和减少肺部病毒复制的效果，但是在病毒携带期间，恒河猴的“病毒脱落”并没有减少，即它仍然是可传播的。

作者认为这一发现对患者管理具有重要意义，“临床症状的改善并不意味着缺乏传染性。”