新冠肺炎：认识抗体的利与弊

新型冠状病毒感染已导致60，000多人患上传染性肺炎，数千名患者丧生。无论是*部门、科研团队还是公众，每个人都在期待抗体药物的出现。在非典期间直接从治愈的病人身上采集血清来治疗重症病人的做法直接反映了抗体对于治疗这种传染病的重要性。

的确，抗体是人体对抗病毒感染的最重要武器之一。一旦产生，针对病毒的中和抗体不仅数量大，而且持续时间长，因此可以非常有效地阻止病毒进入细胞。然而，病毒不能进入细胞，它们不能繁殖和扩张，细胞外的病毒会逐渐自我分解。这就是抗体的魔力。如果将灭活的病毒颗粒直接注射到人体内，使人体产生针对病毒的抗体，这就是传统疫苗，它产生疫苗接种的效果。目前新冠状病毒疫苗的研究和开发也遵循这一基本原则。

然而，只要身体产生抗体，它就能控制病毒。这种想法可能只是一种幻觉。实际情况远非如此。一些抗体甚至能促进新冠状肺炎的发展。那么，这是危言耸听还是科学？一个事实是，许多新诊断为肺炎的重症患者先前已经产生了抗体。为什么这些抗体不能控制病毒？这是由于抗体的复杂性。

产生相同的病毒和多种抗体

人体内有20种氨基酸。化学共价键将氨基酸一个接一个地连接起来，形成长链，这种长链通常被称为蛋白质。抗体是一种蛋白质分子，呈分枝状Y形结构。分支部分识别并结合抗原(通常是外来蛋白)。自然界中有各种各样的外源蛋白，抗体的分支部分也是各种各样的(生物学上称分支部分为抗体的可变区)，甚至形成各种各样的抗体，但这些不同抗体的主*分基本相同(生物学上称抗体的恒定区)。

新型冠状病毒的核酸物质核糖核酸位于核心，被核衣壳蛋白包围，并被一层包膜包裹。穗蛋白(放大后形状像指甲)、包膜蛋白(包膜蛋白)和膜蛋白(膜蛋白)在包膜上。除了这些维持病毒结构的蛋白质之外，病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒结构的其他病毒蛋白质的生产(这些病毒蛋白质存在于被感染的细胞中，但不存在于病毒颗粒中)。所有这些病毒蛋白都是外来蛋白。对于任何外来蛋白质，身体可能会产生专门针对它的抗体。因此，感染新型冠状病毒的个体可以产生多种不同的针对该病毒的抗体。

大多数抗体缺乏抗病毒效果

既然人体会产生各种各样的抗体来对抗病毒，那么每一种抗体是否都会对病毒起到保护作用呢？答案是否定的。只要抗体能识别并结合病毒颗粒，抗体就能发挥抗病毒作用。然而，非结构病毒蛋白不存在于病毒颗粒中(在感染细胞中)。因此，针对这一大类病毒蛋白的抗体没有抗病毒作用。

那么，抗体对病毒颗粒中的蛋白质有抗病毒作用吗(所谓的靶，通常称为萝卜，一个核，这种抗体与这种蛋白质特异性结合)？答案是只有针对病毒表面蛋白的抗体才能产生抗病毒效果。新型冠状病毒的表面是一层包膜。抗体不能接触包膜中的病毒蛋白。因此，这部分抗体也没有抗病毒作用。

简而言之，病毒颗粒感染人体后，人体内会产生许多不同的针对病毒蛋白的抗体，但大多数抗体都没有抗病毒作用。只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体才具有抗病毒作用。

有效抗体的抗病毒作用方式

识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体可以产生抗病毒效果。这些抗体是如何工作的？冠状病毒颗粒是通过病毒颗粒表面的刺突蛋白(刺突蛋白)和肺上皮细胞表面的一种称为血管紧张素转换酶2 (ACE2)的蛋白的结合而致病的。然后，ACE2在形状和结构上发生变化，导致病毒进入细胞，并通过利用细胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子和脂质分子的化学反应合成新的病毒颗粒。这些新的病毒颗粒被释放到细胞外，并以同样的方式感染周围的正常细胞。针对刺突蛋白的抗体结合病毒颗粒表面的刺突蛋白，阻止刺突蛋白与ACE2的结合，这也阻止了病毒进入细胞。这种抗尖峰蛋白的抗体就是所谓的中和抗体。

中和抗体通过防止病毒侵入细胞起到保护作用，这是抗体发挥抗病毒作用的主要力量。冠状病毒表面有包膜蛋白和膜蛋白，但这两种蛋白可能不介导病毒进入细胞。因此，抗体和包膜蛋白或膜蛋白的结合可能不会影响病毒进入细胞。然而，如果这种结合影响了刺突蛋白的构象(三维空间结构)，使得刺突蛋白和ACE2不能很好地结合，它可能会阻碍病毒进入细胞(这种情况的可能性很低)。抗包膜蛋白或膜蛋白的抗体，当与病毒表面的相应蛋白结合时，可以介导机体免疫细胞对病毒颗粒的吞噬作用，即使刺突蛋白不影响病毒进入肺上皮细胞。这是因为吞噬细胞表面有一种特殊的蛋白质(称为Fc受体)，它可以识别抗体的主*分，即恒定区。抗体通过其可变区与病毒结合，通过其恒定区与吞噬细胞结合，从而极大地促进吞噬细胞对病毒颗粒的吞噬作用，被吞噬的病毒在吞噬细胞中被分解和去除。

总而言之，抗体发挥作用的方式分为两种:中和表面抗体与病毒结合以防止病毒进入细胞(将敌人挡在国外)；非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬和消灭病毒(杀死国内的敌人)。

抗体的抗病毒副作用

非中和性表面抗体与病毒结合来介导免疫细胞的吞噬作用，免疫细胞主要是巨噬细胞(人体内的专门吞噬细胞)。巨噬细胞吞噬病毒后，病毒颗粒被包裹在一个称为内吞作用的囊泡中，然后内吞作用从细胞表面向细胞中心移动，与一个称为溶酶体的囊泡融合，溶酶体含有多种水解酶，能够水解病毒，从而消除病毒。

但是当免疫系统进化出这样一种抗病毒机制时，病毒也在进化，利用一切手段逃避吞噬和杀死。一种机制是病毒在内吞作用与溶酶体融合之前从内吞作用中逃逸出来。如何逃脱？在胞吞作用包裹住病毒后，胞吞作用囊腔中的液体逐渐酸化(酸碱度降低)。病毒可以通过酸化作用除去最外层的包膜，暴露病毒核酸，然后方便地将病毒核酸从胞吞作用转移到细胞浆中，在细胞浆中病毒核酸可以复制形成新的病毒颗粒并释放到细胞外。通过这种方式，病毒利用表面抗体将免疫细胞转化为病毒中间体，以逃避免疫杀死。

病毒扩散到巨噬细胞可能还不是最糟糕的事情。更糟糕的是，病毒可能通过巨噬细胞引发炎性风暴。新型冠状病毒对肺细胞的损伤通常不会直接导致患者死亡。患者死亡的主要原因是非特异性免疫细胞过度激活，释放大量促炎因子，如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等。，形成所谓的细胞因子风暴，其学名是细胞因子释放综合征(CRS)。

慢性肾功能衰竭的病理损害主要表现在毛细血管。毛细血管壁由单层血管内皮细胞排列而成。内皮细胞之间的间隙只有2纳米，内皮细胞之间的间隙只有5-8纳米。这是因为在内皮细胞和内皮细胞之间的边界表面有许多连接蛋白，这些连接蛋白彼此紧密相连，从而产生如此小的间隙。然而，上述促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞，使得内皮细胞的表面不再表达或大大减少连接蛋白的量，从而内皮细胞之间的间隙突然变得非常大，并且毛细血管中的血液从增加的间隙流出以填充肺泡，这是一场炎性风暴。

那么，什么样的免疫细胞会释放引发炎性风暴的细胞因子呢？巨噬细胞是罪魁祸首。巨噬细胞是人体内重要的第一线防御细胞，数量众多。巨噬细胞的病毒感染可以快速激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞释放促炎因子。然而，当病毒在巨噬细胞中大量增殖时，巨噬细胞的活化尤其强烈，这可以释放过量的促炎因子并引发细胞因子风暴。

非中和表面抗体的效果取决于阶段

由于病毒在巨噬细胞中传播，对身体有很大伤害的危险，非中和性表面抗体是否完全有害？答案是否定的，这取决于时间。

在病毒感染的早期阶段，巨噬细胞在各个方面都有良好的功能。抗体介导的病毒的吞噬作用主要在溶酶体中水解。即使一些病毒逃逸到细胞质中，由巨噬细胞启动的干扰素信号通路也能有效抑制病毒的复制和扩增。

在病毒感染的中晚期，巨噬细胞不仅能感受到病毒的信号，还能感受到各种细胞因子的信号。巨噬细胞的功能发生变化。这种病毒一方面利用现有的机会逃逸到细胞质中，另一方面大量繁殖。大量扩张的病毒反过来又迫使巨噬细胞被强烈激活，从而释放出过多的促炎因子，导致肺组织受损。

因此，对于病毒表面蛋白，中和抗体总是通过阻止病毒进入肺上皮细胞而发挥保护作用，但非中和抗体主要介导病毒进入巨噬细胞并在早期发挥抗病毒作用，但在中期和晚期可能主要导致肺免疫损伤。

身体最终依靠T细胞清除病毒。

中和抗体是细胞外的抗病毒物质，但它对进入细胞的病毒不起任何作用。同时，中和抗体只能在很大程度上阻止病毒入侵细胞，仍有一小部分或部分病毒进入细胞。对于隐藏在细胞中的病毒，最终的杀伤取决于人体内的T细胞。肺上皮细胞中的病毒在被感染细胞的表面表达病毒蛋白的信息，而T细胞可以识别被感染细胞表面的病毒蛋白的信息，从而攻击被感染细胞并杀死它们。结果是被感染的细胞死亡，隐藏在其中的病毒也受到降解。因此，即使中和抗体也不是万能的，但它能很好地清除障碍，让T细胞发挥其最终作用。

简而言之，对新诊断的肺炎的抗体寄予了太多的希望，但是抗体并不像通常理解的那样简单，也就是说，只要身体有抗体，它就能清除病毒。我们需要对抗体的复杂性甚至疾病的恶化有足够的了解。同时，它对疫苗的研发也有重要的指导意义，因为疫苗接种的目的是使人体产生抗体，实际上它是产生针对病毒颗粒表面蛋白的中和抗体。给人体接种疫苗时很容易产生抗体，但产生这种保护性中和抗体却不容易，这给疫苗的研发带来了巨大的挑战。我们应该谨慎从事，进行深入细致的工作。

(作者是中国医学科学院基础医学研究所副所长、北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学北京协和医科大学

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