科学家揭示结直肠癌免疫治疗机理

最近，北京大学张泽民研究团队与包括北京大学人民医院沈占龙研究团队在内的多名科学家一起，在结直肠癌微环境和靶向髓系免疫细胞治疗机制方面取得了重大突破。相关结果发表在4月17日的《细胞》杂志上。

这项工作通过结合肿瘤患者的单细胞转录组数据和小鼠模型建立了研究肿瘤免疫治疗的实例，为人们研究其他疾病和开发新的治疗方案提供了思路。

近年来，单细胞技术为分析肿瘤微环境的多样性提供了强有力的武器，但在解释肿瘤免疫治疗机制方面仍缺乏相关研究。

张泽民团队及其合作者首次利用单细胞转录组技术系统表征了大肠癌患者的肿瘤微环境，尤其是浸润性髓细胞群，并分析了肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞的群体特征、谱系发育以及与T细胞和其他细胞的相互作用关系。

基于上述发现，研究小组使用小鼠模型治疗针对巨噬细胞的抗CSF1R抑制剂和针对树突状细胞的抗CD40激动剂，并深入挖掘相应的小鼠肿瘤浸润单细胞转录组图谱，揭示这两种针对髓细胞的免疫治疗策略的潜在机制。

“肿瘤微环境是免疫疗法的‘战场’。情况很复杂，有许多细胞类型和不清楚的细胞-细胞相互作用和动态调节。没有对这个“战场”的透彻了解，很难制定出一个合理的作战计划。”张泽民告诉《中国科学》的记者。

目前，肿瘤免疫治疗的瓶颈是对特定细胞在“战场”中的作用缺乏认识，这给预测肿瘤免疫治疗的疗效以及与其他治疗方案的结合带来了挑战。对复杂肿瘤微环境的深入分析，相当于为这个复杂的“战场”绘制一张具有指导价值的全球定位系统地图，从而有充分的科学指导，减少随机的反复试验，从而更有效地找到合理的治疗方案。

近年来，该团队通过单细胞水平的研究发现了一些几乎没有研究或只有模糊认识的细胞亚型。这些细胞特别存在于肿瘤中。有些种类虽然数量不多，但却有重要的功能，起着四两千两的调节作用。这些发现可以成为肿瘤免疫的“靶细胞”。在识别了多种靶细胞后，我们更有可能发现并合理设计一系列新的联合疗法。

据了解，这项工作对该团队此前关于结直肠癌肿瘤浸润性T细胞的研究具有很好的连续性和前瞻性。早些时候，研究小组发现，一组CD4阳性的I型T细胞将在微卫星不稳定的结直肠癌患者中特异性富集，这可能是这类患者免疫治疗反应较好的原因之一。然而，对于具有稳定微卫星的患者的治疗反应仍然缺乏了解。

在这项结合人类和小鼠单细胞转录组的工作中，该团队首次发现靶向树突状细胞的治疗策略可以显著提高此类细胞的水平，为通过微卫星稳定的患者的临床治疗策略提供一些指导。研究靶向肿瘤相关巨噬细胞的药物机制将有助于后续的靶向挖掘和新治疗策略的开发。

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.048