科学家揭示肿瘤免疫治疗靶标PD-L1调控机制

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科的徐杰团队揭示了肿瘤免疫治疗中靶向程序性死亡配体-1(PD-L1)的调控机制，并设计了一种新的靶向方法。11月5日晚，《自然化学生物学》发表了相关研究论文。据了解，本文的通信作者是徐杰研究员，第一作者是上海交通大学医学院博士王焕斌。

徐杰打个比方说，“帕金森-L1蛋白保护肿瘤细胞免受免疫细胞的杀伤，就像城堡的守卫一样。以前的诊断和治疗方法使用抗体从细胞外靶向帕金森-L1，但城堡中的守卫(即细胞内的帕金森-L1)将被补充并可能再次形成耐药性。本研究的新方法是利用HIP1R的功能从细胞内降解PD-L1，就像特洛伊木马从城堡内攻击守卫一样，有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。”

记者了解到，近年来癌症免疫治疗受到了极大关注，尤其是肿瘤免疫检查点阻断剂。这一领域的两位重要研究人员也获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。肿瘤免疫检查点阻断剂如抗程序性死亡-1(PD-1)受体及其程序性死亡配体(PD-L1)抗体药物主要通过克服患者体内的免疫抑制和激活患者自身的免疫细胞来杀死肿瘤。

美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了PD-1抗体在黑色素瘤和其他恶性肿瘤治疗中的应用。目前，PD-1抗体药物也已获准在中国上市。然而，在未选择的实体瘤患者中，PD-1抑制剂的有效率仅为10%至30%，而最初具有良好治疗效果的患者也可能随着药物的长期使用而产生耐药性。

徐杰解释说，现有的抗体药物可以结合并阻断肿瘤细胞表面的局部放电-L1，但最近的研究发现，肿瘤细胞的局部放电-L1仍然存在于细胞内的循环内体、高尔基体和囊泡上。“癌细胞中的帕金森病-L1具有促进癌症的功能，并将补充和更新细胞表面失活的帕金森病-L1，这可能是抗体药物失效的原因之一。”

因此，徐杰的团队通过肿瘤基因组筛选发现了PD-L1和HIP1R之间的显著相关性，并通过一系列实验研究证明HIP1R促进了PD-L1从溶酶体途径的降解，即PD-L1蛋白被转运到细胞内的“回收站”进行彻底清除。没有帕金森病L1保护，肿瘤细胞将被体内的T细胞杀死。研究人员根据HIP1R调节PD-L1的方式设计了PD-LYSO多肽，该多肽可以靶向PD-L1溶酶体降解并促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。

徐杰说，目前正在对目标分子进行代谢和毒理学测试。该方法利用HIP1R的功能从细胞内降解PD-L1，就像“特洛伊木马”从“肿瘤”城堡内攻击守卫一样，或者有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。

专家认为，该研究为肿瘤免疫治疗提供了一种新的思路和方法，对提高治疗效果和疾病预后具有十分重要的参考价值。

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s41589-018-0161-x