科学家揭示动脉粥样硬化调控新机制

CKIP-1分子通过促进Oct-1蛋白降解和抑制泡沫细胞形成和动脉粥样硬化起保护作用。

(记者李)日前，记者从军事科学院军事医学研究所某研究所了解到，国家蛋白质科学中心(北京)的张凌强团队首次报道了酪蛋白激酶2相互作用蛋白1(CKIP-1)在动脉粥样硬化过程中的保护作用和分子机制。相关的研究结果发表在1月25日的《自然通讯》上。CKIP-1首次被发现是CK2激酶的结合蛋白。张凌强的团队对该分子进行了近20年的深入研究，先后阐明了其在调节骨骼发育和骨质疏松、心脏发育和心肌肥厚、肿瘤发生和发展等方面的重要作用。

心血管疾病已经成为威胁全球人类健康的头号杀手。在各种心血管疾病中，动脉粥样硬化是最严重的一种。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其中低密度脂蛋白和巨噬细胞发挥着特别重要的作用。发生动脉粥样硬化最关键的触发因素是富含载脂蛋白ApoB的脂蛋白沉积在内皮下，激活内皮细胞，血液中的单核细胞被募集，渗入动脉的内层皮肤，分化成巨噬细胞，然后摄取沉积在动脉壁上的修饰脂蛋白，形成泡沫细胞，引发一系列炎症反应。

在这项研究中，研究人员首先发现CKIP-1在心脏泡沫细胞的形成过程中被显著诱导和表达，表明CKIP-1可能参与泡沫细胞的调节。进一步的研究表明，CKIP-1抑制巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取，从而抑制泡沫细胞的形成。

结合生物信息学分析和体内外生化实验，研究人员发现CKIP-1特异性下调清道夫受体LOX-1的表达，其在脂蛋白摄取中起重要作用，但不影响清道夫受体CD36和SR-A的表达。机制研究表明，CKIP-1通过偶联蛋白酶体激活剂REGγ促进LOX-1上游的Oct-1的降解，从而抑制LOX-1的转录。通过这一机制，CKIP-1抑制泡沫细胞的形成。

在高脂肪诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中，敲除CKIP-1可显著促进动脉斑块的形成，并增加斑块的不稳定性和炎症反应。骨髓移植建立的嵌合小鼠模型证实了CKIP-1缺乏引起的动脉粥样硬化过程的加重主要依赖于骨髓细胞的作用。因此，CKIP-1是动脉粥样硬化早期应激反应的关键分子，其上调对机体起保护作用。

总之，研究发现CKIP-1在巨噬细胞功能和动脉粥样硬化过程的调节中起着重要的生物学作用，揭示了清道夫受体LOX-1及其转录因子Oct-1的新的调节机制，有助于加深对动脉粥样硬化发病机制的认识，为探索动脉粥样硬化过程的防治新思路提供科学依据。

《中国科学日报》(2019-028，第5版，医疗卫生)