专家解答：对抗新冠肺炎，“老药”能做些什么？

面对新的冠状肺炎疫情，现有药物能否有效应对病毒感染？新技术将如何推进药物和疫苗的研发？科研界采访了药学、免疫学等相关领域的许多研究人员，了解现有的抗病毒治疗方法。

*注:本文中的信息仅供讨论和交流，不构成用药指南。有需要的读者应联系专业人士进行诊断和治疗。

香港大学研究小组拍摄的显微照片显示了一个被新型冠状病毒感染的细胞在体外培养。在细胞表面，几个病毒颗粒被释放到外界。资料来源:john nicholls、leopoon和Malik Pei ris/香港大学

病毒性传染病的流行是过去十年左右公共卫生面临的最大挑战之一。世界卫生组织(世卫组织)将*别的传染病应急机制称为“国际关注的突发公共卫生事件”。到目前为止，世卫组织已经宣布了6种由病毒引起的肺炎。自相关机制于2005年建立以来，世卫组织已宣布了多种肺炎事件，包括2009年H1N1流感、2014年西非埃博拉疫情、2014年脊髓灰质炎疫情、2016年巴西寨卡疫情、2019年刚果**埃博拉疫情以及当前新型冠状病毒肺炎疫情。

为什么抗击病毒流行如此困难？我们如何推进抗病毒药物和疫苗的研发？科研界采访了药学、免疫学等相关领域的许多研究人员，了解现有的抗病毒治疗方法。

简单但强大

病毒是一种独特的生命形式，不能独立维持生存和繁殖。“病毒只能依靠宿主进行复制。它的感染通常是特异性的，必须有相应的受体。病毒通过受体进入宿主细胞，在宿主细胞中复制和转录核酸，然后组装成子代病毒颗粒感染下一个细胞。”中国科技大学生物化学和分子生物学博士徐莹说。

病毒粒子的结构就像一个胶囊，中心是遗传物质(脱氧核糖核酸或核糖核酸)，外层是一层叫做衣壳的蛋白质。一些病毒在其外壳外有一层囊膜。这种新型冠状病毒的流行属于囊状病毒。当衣壳或胶囊上的蛋白质与细胞表面的相应受体结合时，就会引发一系列生化反应。没有胶囊病毒会去除衣壳，只有核酸会进入细胞质。然而，荚膜病毒通过膜融合将衣壳和核酸释放到细胞质中，荚膜被“滞留”在细胞膜上。随后，病毒开始利用细胞中的物质进行自我复制。

冠状病毒结构的三维模拟图像显示，外层的黄色突起为穗状蛋白，红色部分为囊膜，中间的粉红色螺旋结构为核糖核酸和N蛋白。来源:*

当新合成的病毒蛋白和基因组组装成子代病毒时，一些病毒会直接溶解宿主细胞，从而进入外界，如噬菌体和脊髓灰质炎等。一些病毒通过出芽离开，出芽不会杀死宿主细胞，如冠状病毒、流感病毒和其他包膜病毒。然而，这并不意味着荚膜病毒的感染是无害的。除了获取细胞本身的营养外，它们还可能在细胞表面留下一些病毒抗原，引发免疫反应并导致细胞死亡。

研究病毒包膜表面的糖蛋白有助于了解病毒侵入细胞的分子机制，并开发相应的药物或疫苗。这种研究需要重组蛋白的表达和纯化实验。徐莹在研究生期间参与了这项工作。她说:“重组蛋白表达是指目标蛋白在大肠杆菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞等细胞中的外源表达。这种表达将伴随着其它蛋白在外源细胞中的表达，因此需要纯化，并且通过亲和层析、离子交换层析和凝胶阻滞层析等分离方法最终获得高纯度的目标蛋白。”

“油门”和“刹车”

在漫长的共同进化过程中，人类已经发展出一套对付病毒感染的策略。身体使用自己的皮肤和粘膜系统作为物理屏障，以及一套化学防御系统。当病毒入侵时，体内的一些免疫细胞，如自然杀伤细胞，可以识别并清除被感染的细胞。其他免疫细胞可以产生特定的抗体。与抗体结合的病毒不能再感染细胞，只能等待身体清除。因此，一个健康人的身体通常可以自行清除一些常见的病毒，或者将其控制在一个不会对人构成威胁的状态。在这个过程中，患者可能会出现发热等症状，这是免疫反应的一种表现。

支持疗法也常用于治疗病毒感染:提供足够的营养和水，并确保充足的休息。抗生素被用来在必要时对抗入侵的细菌，为人类免疫系统创造一个有利的“工作环境”。一些常用的药物也可以调节免疫系统，以更好地对抗病毒。

一些药物的作用是降低免疫系统的“加速器”。例如，为了应对这种新型冠状病毒的爆发，国家卫生与健康委员会发布的“新型冠状病毒感染肺炎的诊断与治疗计划(试验版本5)”(以下简称“诊断与治疗计划版本5”)认为“干扰素α气雾剂吸入可以尝试”。“干扰素实际上是人类免疫系统分泌的一种糖蛋白。当然，你也可以通过喷雾或注射的方式外用，”亚利桑那大学药学院的副教授王军说。当人类细胞被外部病毒入侵时，细胞本身分泌干扰素来刺激周围未感染的细胞，从而使细胞产生一些抗病毒蛋白并抑制病毒在细胞中复制。他补充说，干扰素具有预防作用，只适用于未感染的高危人群或症状轻微的人群。(此外，目前还没有临床试验证明干扰素可以预防严重病毒性疾病的传播，而且非典期间的评估也认为，不建议健康人使用干扰素来预防疾病。)

亚利桑那大学药学院副教授，王军|受访者提供的图片

在其他情况下，免疫系统可能也需要“刹车”过度的免疫反应可能危及人体健康，如持续高烧。还有一个极端的细胞因子风暴。从许多媒体报道中可以看出，这种现象可能发生在一些新发肺炎患者身上，导致病情急剧恶化甚至死亡。具体的机制还有待确认。细胞因子是调节免疫反应的蛋白质。当它们大量释放时，身体会产生严重的免疫反应，通常会危及自身的生命。这是细胞因子风暴。从以前的研究可以看出，这种现象可能发生在严重急性呼吸综合征(非典)患者和接受某些免疫治疗的癌症患者中。

王军说:“当免疫反应太强时，比如你的体温对人体来说太高，你需要找到一种药物来抑制它。糖皮质激素的作用是减少免疫反应。这也是人体自身产生的一种物质。对于严重和危重病例，第五版诊断和治疗计划建议“应在短时间内(5天)适当使用糖皮质激素”。长期和大规模使用糖皮质激素会导致严重的副作用。目前的医疗建议对此持谨慎态度。2月6日发表在《柳叶刀》上的一篇论文认为，没有临床证据支持用糖皮质激素治疗由新冠状病毒引起的肺损伤。

王军强调:“干扰素和糖皮质激素没有直接杀死病毒的作用，但两者都起着间接的作用。”通过促进或抑制免疫反应，这些药物可以帮助身体更好地对抗病毒，或避免过度免疫反应对身体造成的损害。

新一代抗病毒药物

随着相关研究的发展，我们现在有了更多的靶向抗病毒药物，它们可以直接干扰病毒复制过程中的某个阶段。面对一种新病毒，研究人员还可以通过理论分析筛选出可能有效的药物。

全球健康药物研发中心(GHDDI)主任、清华大学药学院院长丁胜说:“最简单的(筛选药物的)方法是分析哪些新病毒与哪些现有病毒最接近。据了解，这种新病毒与以前的非典病毒和中东呼吸综合征病毒非常接近，而且还是一种冠状病毒。当然，我们也可以看到这一大类病毒还有哪些共同特征。根据这些特征，以前针对原始病毒开发了哪些药物？从尝试“新用旧药”解决当前紧急疫情的角度来看，这些药物相对更有可能有效对抗新病毒，无论它们针对的是一些常见的所谓机制还是常见病毒的成分。当然，这些靶点和机制对未来更有效、更安全的新药的长期开发也具有指导意义。”

全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院院长丁胜

人工智能和大数据技术可以加速这一筛选过程。丁胜说:“简单地说，人工智能可以帮助整个药物研发过程中的许多环节，例如，它可以通过知识地图和大数据系统地组织、分析和挖掘疾病靶向机制；虚拟药物筛选也可以针对疾病中的目标进行。通过一些特定的模型和算法，对选定的项目(如药物靶标或候选药物)进行评分，以帮助您对它们进行判断或排序。”为了加快新型冠状病毒药物的筛选和研究，GHDDI于1月27日推出了面向全社会科研人员的免费人工智能药物研发和大数据共享平台“靶向2019-nCoV”。据丁胜介绍，该平台数据库提供了新冠状病毒的多种目标结构模型，涵盖了900多种不同阶段冠状病毒相关研究中涉及的小分子实验信息，2000多种冠状病毒相关文献记录和原始链接，并实时更新新冠状病毒的科学前沿报道，希望科研界能够从中提取有用信息。

GHDDI代理网站:http://www.ghddi.org/

在这种流行病中，一些最初用于治疗获得性免疫缺陷(艾滋病)或埃博拉病毒的药物在个别病例中显示出良好的效果，引起了公众的极大期望。1月24日，新型冠状病毒肺炎感染专家组成员、北京大学第一医院呼吸与危重病医学部主任王光发在接受《中国新闻周刊》采访时表示，感染新型冠状病毒后，“抗艾滋病药物对我非常有效”。不久之后，该药物在泰国的另一个病例中也显示出良好的效果，即洛匹那韦/利托那韦，其对传染性非典型肺炎病毒感染和中东呼吸综合征病毒感染患者具有一定的临床疗效。王军说:“洛匹那韦是一种活性成分，具有抑制病毒复制的作用。利托那韦起辅助作用，没有抗病毒活性，但它可以防止洛匹那韦的降解，从而提高洛匹那韦的体内浓度。”具体而言，洛匹那韦最初被设计为艾滋病毒水解酶的抑制剂，但体外试验结果表明，其对冠状病毒3CL水解酶的抑制效果并不理想，因此其具体的分子机制仍有待研究。

洛匹那韦/利托那韦也已被列入诊断和治疗计划的第五版，作为一种可在普通病例中试用的药物。尚未上市的Remdesvir也受到了广泛关注。它最初是为埃博拉病毒开发的一种药物，后来发现对非典和中东呼吸综合症病毒有很好的抑制作用。目前，它已经开始了针对新型冠状病毒的临床试验。王军说:“拉地威是一种先导药物，进入人体后需要被细胞激活。简而言之，它需要被磷酸化才能成为活性药物。然后它可以抑制病毒的核糖核酸聚合酶，从而导致病毒无法合成核糖核酸。坦率地说，它阻止了病毒核糖核酸的复制。”

面对这种流行病，新用旧药的好处是它们的安全性已经得到证实，而且它们可以保证供应。王军指出，像瑞奇威这样尚未上市的药物目前的库存和大规模生产能力仍不清楚。

然而，重要的是强调新旧药物都需要临床试验来确定它们在治疗由新型冠状病毒感染的肺炎中的疗效。第五版的诊断和治疗计划仍然认为“目前还没有确定有效的抗病毒方法。”王军制作了一份文件，列出了他认为可能有效的药物以及相应的文件(文件链接)。他说:“我有很多微信群。鉴于人们经常提交各种片面或不真实的报告，我认为我需要或有义务澄清哪些药物有望用于治疗新型冠状病毒，以及我们目前对它们的理解和认识，以及我们掌握实验数据的程度。我希望公众会有一个非常全面和公平的理解，而不是片面和急于相信某一种药物会有效。如果没有任何实验证据或临床实验结果，这种虚假报告将是不可信的。”

1.GHDDI合作申请表

http://ghddionlineform.mikecrm.com/KRLHRTl

2.王军博士总结的新型冠状病毒(2019-nCoV)候选药物及机制简介

https://shimo.im/docs/9faf2bee55b940fa/

参考来源:

1.新型冠状病毒感染肺炎的治疗计划(试验版本5)

2.抗病毒喷雾剂是新型冠状病毒的解毒剂吗？(界面新闻)

https://www.jiemian.com/article/3920077.html

3.临床证据不支持2019年皮质类固醇治疗-无创性肺损伤，克拉克·罗素，乔纳森·米勒，肯尼斯·贝利，发表于:2020年2月7日

http://www . thelancet . com/journals/lancet/article/PIIS 0140-6736(20)30317-2/full text

4.生物技术能以多快的速度为最近的疫情研制出疫苗？作者:DAMIAN GARDE，STAT新闻，2020年1月24日

http://www . stat news . com/2020/01/24/how-fast-biotech-疫苗-冠状病毒/