我国学者解析出分子机制

说明:衰老和饮食对大鼠多组织稳态影响的系统生物学研究

随着年龄的增长，各种器官的功能将逐渐衰退，从而诱发神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等慢性疾病。

科学家发现节食在一系列可能延缓衰老的方法中是有效的。

由于组织和器官的异质性，不同的组织和器官在衰老过程中会表现出不同的细胞和分子特征。利用传统的研究技术，很难准确揭示细胞类型特异性的分子变化和调控规律。因此，饮食干预不同组织细胞类型的分子机制尚不清楚。

最近，刘光辉的研究小组、曲靖的研究小组、中国科学院基因组研究所张玮琪的研究小组以及美国索尔克生物研究所和其他研究机构合作，揭示了一种通过调节多种组织中的免疫炎症途径来延缓衰老的节食新机制。

研究发现，从中年开始，对大鼠进行“七饱”干预可以在组织、细胞和分子水平上降低衰老指标，并显著延长其寿命。与此同时，研究人员绘制了跨越9种大鼠组织的高分辨率分子图谱，包括100多种细胞对衰老和饮食的反应。相关论文于2月28日在网上发表在《细胞》杂志上。

裸眼节食的老鼠变得更苗条。

起初，研究人员在相同的环境中饲养了一批实验大鼠，雌雄各半。在18个月大的时候，老鼠已经到了人类的“40岁”。研究人员希望从这个阶段开始引导老鼠节食。经过一周的观察，他们记录了老鼠的正常每日食物摄入量，然后随机选择一半的动物组成一个饮食实验组，降低食物摄入量梯度，直到大约70%的正常食物摄入量。把剩下的一半作为对照组，如果老鼠想吃的话，可以吃。

至于为什么它是“七分饱”，研究人员认为它不仅能保证老鼠的基本能量需求，而且不能让它们吃得太饱而满足。

九个月后，对照组和实验组的大鼠基本上都活到了老年(相当于人类年龄的70岁左右)。

在相同的喂食环境中，一群通常进食的5个月大的“小鲜肉”老鼠(相当于16岁左右)也作为年轻的对照组生活。

“节食老鼠不仅在视觉上变得更苗条，而且根据各种迹象显示它们比同龄人更年轻。”该研究的主要作者马帅说。

他介绍说，通过比较“小鲜肉”组和“老年”对照组，发现衰老会给大鼠的组织细胞比例带来很大变化，即超过70%的细胞类型会有“异常”变化。然而，将老年对照组与食欲有限的老年饮食组进行比较，可以发现饮食可以有效逆转衰老过程中超过一半细胞比例的变化，提示“七饱”可以有效抑制衰老引起的细胞组成变化。

衰老分子机制的多维分析

通过高通量单细胞和单核转录组测序技术，研究人员分别从“小鲜肉”组、老年对照组和老年饮食组大鼠的皮肤、脑、肌肉、主动脉、棕色脂肪、白色脂肪、肝、肾和骨髓等9个组织中获得了20多万个单细胞和细胞核的转录组分析数据。然后绘制不同组织器官在衰老和节食条件下的单细胞分子网络图。

基于该图谱，他们从细胞类型组成、细胞类型特异性差异表达基因、核心调控转录因子和细胞间信号通讯网络等方面综合分析了衰老和饮食对大鼠不同组织器官和细胞类型的影响。

在细胞类型组成方面，研究人员发现，在老龄大鼠的组织和器官中，与机体免疫调节密切相关的免疫细胞增多，如中性粒细胞和浆细胞。此外，促炎性巨噬细胞(促进炎症)与抗炎性巨噬细胞(抑制炎症)的比例也增加了。这些结果表明，多组织免疫炎症压力的增加是衰老的标志。

然而，“七分饱”能有效逆转衰老过程中免疫细胞比例的异常变化。

就基因表达而言，研究发现，衰老会导致不同组织和细胞类型的基因表达发生显著变化，其中超过1/4的变化可以通过饮食来逆转。这些可逆表达的基因由与炎症反应和脂质代谢相关的转录因子调节。

“通过对差异表达基因的分析，我们发现血清中S100A8蛋白的含量随着年龄的增长而显著增加，并且可以通过饮食来逆转，因此该蛋白可以作为一种潜在的分子标记来测量人体的衰老程度。”该研究的合著者、中国科学院北京基因组研究所研究员张玮琪表示，衰老导致干细胞中核心调控转录因子如Ybx1的表达下调。节食也可以逆转这种变化。

她说，“如果两个细胞想要建立联系，其中一个会产生一个配体，这就像发送一个信息。如果另一个细胞想要接收这个信息，它会产生一个相应的受体。对于年轻大鼠，受体和配体的表达在正常范围内，但是随着年龄的增长，这些配体和受体的表达将会紊乱，导致细胞间的通讯过载。但是‘七分饱和’可以抑制这些异常变化。”

为衰老的早期预警提供生物标记

据了解，本研究首次通过多种技术的联合应用，从多器官组织和多细胞类型的层面系统分析了机体衰老的细胞和分子变化，揭示了慢性炎症是哺乳动物机体和器官衰老的特征，为衰老预警提供了新的生物标志物。

“就人类而言，我们可以首先寻找影响人类血液老化的这些关键因素，探索人类是否符合这一规则，然后用这些因素作为评估指标来评估运动、饮酒和其他行为模式对老化的影响。”这项研究的合著者、中国科学院动物研究所研究员曲靖说。

她说，该研究还从系统生物学的角度揭示了饮食干预在免疫调节中的重要作用，从而调节衰老过程，为进一步制定衰老及相关疾病的干预策略奠定了理论基础，对科学应对衰老具有潜在价值。

相关纸质信息:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.008