怎样保证遗传稳定性？精子放了个大招

为了让你能够继承祖先的DNA，精子会尽力而为:它们开始“自我扫描”，并在你成为你之前纠正错误。

细胞覆盖的新研究

作者|朱科普作家

当一个人成为父亲或母亲时，助教的朋友会说，“祝贺你，会有继任者的。”生命能够代代延续的原因主要是由于生物过程中遗传物质的遗传相对稳定，因此后代具有与前几代相似的特征。

人们过去认为基因被忠实地传递是理所当然的，但事实并非如此。从人类基因组内部看，人们会发现细胞中的DNA每天都遭受着来自四面八方的“迫害”，使其偏离了自己的细胞轨道。这些不易察觉的错误有时会给人们带来“灾难”，如新生儿先天不足、癌症等。因此，了解细胞如何保持基因稳定是非常重要的。

最近，纽约大学的科学家发现，精子作为主要遗传因素之一，使用独特的方法来确保遗传稳定性:它们开启90%的基因表达——一般来说，90%的基因被使用——这样它们就可以修复DNA中的错误，并将遗传信息“以原始形式”传递给后代。

基因表达、基因突变与人类疾病

你可能会问什么是基因表达？简而言之，基因(携带有效遗传信息的脱氧核糖核酸或核糖核酸片段)通过指导生物大分子如蛋白质的合成来表达自己。

我们每个人都有成千上万的基因，这些基因不仅决定了你眼睛的颜色、高度和重量，还经常在健康中发挥重要作用。一般来说，为了正常发挥功能，细胞依赖成千上万的蛋白质在正确的时间和地点履行职责。这些蛋白质的合成被称为基因表达。

基因表达是利用遗传信息来合成生物大分子，如蛋白质。这幅图是一个从DNA(右下方)到细胞(左上方)的概念图

毫无疑问，不同的细胞会选择性地表达不同的基因，以实现不同的细胞功能。例如，肠细胞实现消化功能，心肌细胞实现收缩功能。

我们将期待细胞基因的正常表达和有序的生命活动。然而，在表达过程中，基因的DNA序列并不总是“因循守旧”。它们会在各种因素的影响下发生突变，然后干扰蛋白质合成，导致一种或多种蛋白质的失败或完全缺失。在严重的情况下，它们还会阻碍人体的正常发育或导致疾病。

许多研究表明，基因组不稳定性可能是癌症的根本原因，也是神经退行性疾病、衰老、免疫缺陷等的主要原因。例如，遗传变异会导致家庭疾病，如心脏病；饮酒和吸烟等不健康的生活习惯会导致食道癌和肺癌。过度暴露在紫外线下会导致皮肤癌。

简而言之，遗传性和外源性损伤都可能导致基因突变，并引发一系列健康问题。然而，幸运的是，细胞已经进化出一些反应系统来修复损伤并保持基因组的完整性。

成熟精子通过“自我扫描”修复DNA损伤

在这份报告中报道的新研究中，精子通过一种被称为“转录扫描”的机制修复DNA损伤，显著降低精子形成过程中的基因突变率。

作为人类男性生殖细胞，精子的形成是一个复杂的增殖和分化过程。一个精子需要大约3个月才能成熟，在此期间它将经历14次转变。

多重转化使精子在发育过程中容易积累遗传错误。如果这些错误不及时纠正，它们将会传给下一代，人类的遗传稳定性将会受到影响。

研究人员发现，精子以一种巧妙的方式纠正错误:它们在成熟时激活90%的基因，启动自我扫描，并通过“转录扫描”机制修复DNA损伤。相比之下，普通细胞在任何给定的时间只使用大约60%的基因来完成它们的功能。

转录:遗传信息从脱氧核糖核酸流向核糖核酸的过程(图中的核糖核酸是信使核糖核酸)。在这个过程中，可以通过一些生物学机制检测和修复DNA损伤，使基因组更加稳定。|错误想法

精子这样做的效果是什么？研究人员评估了精子成熟过程中单个细胞的基因表达模式，并将其与人类基因数据库进行了比较。结果表明，精子发育过程中激活的基因比未表达的基因中包含的DNA编码错误少15-20%。

他们还发现，精子发生过程中表达的基因在转录链中显示出较低的突变率，在群体中显示出较低的多样性。在他们的模型中，未表达的基因没有从转录扫描中受益，它们在进化时间尺度上分化更快，这部分基因主要涉及感觉和免疫防御功能。

这支持了进化利用转录频率作为杠杆来调节不同基因进化速度的理论。对于一些不利于变化的基因，增加转录频率以保持其稳定性，而对于其他基因，降低转录频率以促进其进化。例如，与免疫相关的基因在精子细胞中没有被激活和表达，因为这些基因必须不断进化以识别和攻击不断变化的细菌和病毒入侵者。

这项研究激发了研究人员进一步的研究兴趣。他们想知道大脑中也表达大量基因的细胞是否会像精子细胞一样使用转录扫描，以及扫描是否会随着年龄增长而失败，从而增加神经退行性疾病的风险。

更多探索:精子对下一代影响深远

我们被告知人体内的每个细胞都有相同的DNA拷贝，但这从根本上是不正确的。因为每次细胞分裂都会发生突变，所以人体内没有两个细胞具有完全相同的基因。如果突变发生在精子中，它可能会发生在未来的孩子身上。

过去，我们认为胎儿流产与母亲的生理因素有关，而父亲的作用经常被忽视。然而，越来越多的研究发现，男性精子质量对成功怀孕也有重要影响。从异常染色体到DNA断裂，精子可以在许多方面影响妊娠结局。

胎儿出生后，精子携带的遗传物质也会对其生长发育起到重要作用。

例如，最近的研究表明，至少10%到30%的自闭症患者会有新的基因损伤突变。在精子、卵子或受精的过程中，新的突变会自发发生。当受精卵分裂时，每个细胞都会出现突变。

男性精子是这些突变的一个特别重要的来源。在同一个家族中，这种突变的概率在1%到3%之间。父亲越老怀孕，突变就越多。这为未来儿童孤独症风险评估提供了基础。

自闭症的原因非常复杂，基因突变是一个重要因素。|错误想法

另一项研究分析了8名自闭症儿童父亲的精子。目标是在每个人(孩子或父亲)身上找到包含不同基因的细胞。这种现象被称为嵌合现象，即同一个人携带两组或多组基因。嵌合体可能导致癫痫等严重疾病，也可能在体内保持沉默。

结果，研究人员在后代中发现了仅在父亲精子中匹配的变体。基于此，他们确定父亲的精子细胞中有多达15%存在致病突变，而这一信息无法通过其他方式确定，如血样。

所有的基因突变都会影响健康和发展吗？不完全是。事实上，只有少数突变能导致遗传疾病，大多数突变对健康和发育没有影响。

此外，意想不到的是，一些突变实际上对人体有积极的影响。2019年，一项关于老年痴呆症的重大发现被报道。一名患有老年痴呆症的女性因罕见的基因突变成功逃脱了“诅咒”，认知能力下降被推迟了30年。

仍有许多谜团等待我们去发现。成千上万的人类特征是由已知的遗传密码决定的，更多的是未知的。我相信随着新密码的不断发现和破解，总有一天我们会发现生命的意义。

(编辑高培文)

参考

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