走近“颠覆性技术”：基因治疗何时惠及大众

图纸:张方曼

几天前，国际学术期刊《自然》发表了一项研究结果:一名7岁的德国儿童患有边缘性大疱性表皮松解症，导致80%的皮肤损伤损失。接受表皮干细胞基因治疗后，孩子恢复了健康的皮肤，出院了，这是正常的。

在这项研究之前，临界性大疱性表皮松解症没有完全的治疗方法，超过40%的患者在青春期没有存活下来。可以说，是基因疗法奇迹般地让这个孩子复活了。这不仅给更多的患者带来了希望，也使基因治疗再次引起广泛关注。

那么，基因治疗的原理是什么？它与传统治疗有什么不同？它预示着一场新的医学革命吗？

基因治疗是通过基因操作治疗疾病的基本治疗策略。

广义而言，基因治疗是指通过基因操作治疗疾病，包括基因治疗、基因编辑、反义核糖核酸和干扰性小核糖核酸。它可以是对体细胞的操纵，也可以是对生殖细胞和受精卵的修饰。从狭义上讲，现阶段的基因治疗是在体细胞的基础上，通过载体导入外源基因或基因片段，以纠正或改善疾病状态。目前，它主要针对单基因遗传病和癌症。

基因治疗主要包括体外和体内方法。体外方法是指从患者体内分离靶细胞(靶细胞)，体外培养，扩增和基因操作，然后将这些细胞转移回体内。体内方法是通过载体将外源基因直接导入患者体内。相比之下，体外方法的技术难度较小，对载体的要求较低，安全性较好，但需要选择合适的可移植细胞，并面临如何长期维持移植细胞的功效等问题。体内途径步骤少，操作简单。但是，载体和基因导入后可能会发生免疫排斥和反应，造成安全隐患，因此技术难度高于前者。

同济大学医学院高教授说，基因治疗作为一种基本的治疗策略，旨在以某种方式有效地将治疗基因导入和表达到所需部位。治疗目的可以通过致病基因的功能替代、校正、失活、缺陷或缺失，或者通过引入能够增强人类疾病抗性或具有治疗效果的基因来实现。

基因治疗的概念可以追溯到1963年。分子生物学家约书亚·勒德伯格提出了基因交换和基因优化的概念。1972年，生物学家西奥多·弗里德曼和其他人提出了基因疗法能否用于治疗人类疾病的问题。上世纪七八十年代，基因重组工程技术发展起来，病毒载体出现，基因治疗技术体系初步形成。随后，分子生物学和细胞生物学迎来了发展的黄金时期，人类终于迎来了历史上第一次基因治疗的临床试验。尽管这一基因治疗案例的成功仍有争议——接受过治疗的阿散蒂·德·席尔瓦仍需定期接受类似治疗，以确保基因治疗的可持续性，但这一案例在基因治疗史上仍具有里程碑意义。截至2000年，全世界约有4000名患者参与了500多项基因治疗临床试验。然而，1999年的一个事件给基因疗法蒙上了阴影。那一年，18岁的美国男孩杰西·格尔辛格在参加基因治疗项目并接受腺病毒载体注射后四天死于多器官衰竭。随后的调查发现，盖尔辛格很可能死于免疫系统对腺病毒载体的过度反应。

高认为，基因治疗的发展经历了一个螺旋式上升的过程。在挫折-倒退-进一步发展的过程中，人们也越来越了解基因治疗。进入21世纪以来，基因治疗逐渐走出了困境，并出现了令人鼓舞的成功案例——2006年第一次成功的癌症基因治疗，2007年开始的眼部疾病基因治疗试验...人类终于迎来了基因治疗的春天。

基因治疗技术在许多疾病的治疗中显示出巨大的潜力，过去有希望治愈一些无助的疾病。

近年来，基因治疗及相关临床项目的新技术研发如雨后春笋般涌现。许多基因治疗药物已经获准在欧洲和美国上市。基因治疗技术在治疗各种疾病方面显示出巨大的潜力

2015年，英国女婴莱拉·理查兹患了严重的白血病。医生给她注射了5000万个转基因T细胞来追踪和杀死她体内的癌细胞。后来，莱拉的白血病消失了。虽然现在下结论说瑞拉已经完全痊愈还为时过早，但医生认为她的康复仍然是一个奇迹。

伊芙琳，一个美国女孩，患有一型脊髓性肌萎缩症，这是一种罕见的致命遗传疾病。该病主要是由于基因突变引起脊髓前角细胞运动神经元功能异常，导致肌肉萎缩和呼吸衰竭。大多数孩子活不到20个月。研究人员首先在实验室制备了一种携带编码正常运动神经元存活蛋白基因的9型腺相关病毒，并将其注射到伊夫林的体内。经过治疗，她不仅度过了20个月的生死关口，而且健康状况和运动能力都有了显著提高。

在一些科学实验中，基因疗法显示出了良好的应用前景:研究人员将一种新的基因注入失明小鼠的视网膜细胞，以在一定程度上恢复其视力，这有望用于治疗人类视网膜色素变性等眼病。科学家已经成功地用基因疗法治愈了实验鼠的哮喘，这种疗法有望用于治疗包括哮喘在内的各种过敏症状。基因治疗和干细胞技术相结合的新方法可以使严重受损的骨骼自行生长和愈合...

今年4月4日，中国研究人员还报道称，他们利用基因治疗技术让1型糖尿病小鼠产生大量ω-3脂肪酸，成功逆转了疾病进程，为治愈1型糖尿病患者带来了新的希望。

基因治疗的热点领域之一是遗传病，尤其是单基因遗传病。据估计，约有10，000种疾病是由单个基因突变引起的，其中大多数是遗传性疾病。长期以来，95%以上的遗传病没有有效的治疗方法，更不用说根治了。目前，科学家已经对各种遗传病进行了临床前研究，如血友病、地中海贫血和镰状细胞性贫血。

与单基因疾病一样受欢迎的是基因疗法和癌症免疫疗法的结合。基于基因治疗的免疫细胞疗法在血液肿瘤和个体实体肿瘤的治疗中取得了良好的效果。

华东师范大学生命科学学院研究员李大力指出，CRISPR基因编辑技术被称为神奇的“基因剪刀”，过去曾给人们带来治愈许多无助疾病的希望。“以CRISPR技术为代表的基因编辑技术的出现，可以克服以前许多基因治疗方法或基因操作无法实现的缺点，给基因治疗领域带来巨大变化。我们使用CRISPR技术修复成年小鼠的基因突变，并在动物模型中治愈一次血友病，这是传统基因治疗方法难以实现的。”

例如，好基因是“好人”，坏基因是“坏人”。过去，基因疗法曾将许多“好人”转移到身体中，以取代“坏人”的功能。基因编辑技术可以把“坏人”变成“好人”。”解释说，高在“坏人”的时候只表现出缺乏功能，运送“好人”可以解决问题，但是当“坏人”做“坏事”的时候，光靠运送“好人”是不够的。基因编辑技术需要把“坏人”变成“好人”。

然而，高指出，尽管基因编辑技术具有许多明显的优势，有望在一定程度上解决治疗基因的调控和连续表达问题，降低对基因治疗载体的要求，但这一新技术的应用仍存在许多障碍，如如何实现体内高效的基因传递和防止潜在的缺失效应。

在未来，基因疗法也可能应用于一些常见疾病，并有望在未来5到10年内造福大众。

展望未来，基因治疗的潜在障碍是什么？前景如何？

温州医学院附属眼科医院的研究员谷峰认为，基因治疗首先需要克服技术上的局限性。目前，技术本身还不够完善，还有很大的改进空间。特别是，有必要使基因编辑的“剪刀”更好，提高其效率，减少副作用，并将其“运输”到目标器官和细胞。

第二是疾病的多样性和复杂性。高说，大多数已成功上市并在临床试验中更有前景的基因治疗方案都是针对相对明确的单基因遗传病，如单一病因和疾病病理。其他病因不明或多基因的复杂疾病将对基因治疗方案的设计和载体的选择带来巨大的挑战。

此外，还应考虑患者的个性。高说，虽然是同一种疾病，但不同年龄、性别、身体状况、生活、锻炼和饮食习惯，甚至不同地区和经济条件的患者对治疗的敏感性和对副作用的耐受性可能不同。在精确医疗时代，个性化是疾病诊断和治疗过程中的一个关键环节。患者的个性不仅对治疗效果有显著影响，而且还关系到临床试验和治疗的安全性。

李大力表示，除了利用基因治疗探索罕见疾病的治疗方法外，基因治疗今后还可能应用于一些常见疾病的治疗，其应用范围将会更加广泛。

目前，由于基因治疗研究和开发的成本高，需要的患者数量少，价格仍然很高。例如，一家荷兰制药公司开发的治疗脂蛋白脂酶缺乏症的药物花费了110万欧元。最近批准的治疗白血病的细胞疗法的平均价格为475，000美元。

高说，作为目前最耀眼的“明星”疗法之一，基因疗法有望在未来5到10年内进入普通医疗机构，造福大众。然而，基因治疗要发挥更有效的作用，让更多的患者受益，还有很长的路要走，这需要科研机构、制药企业和临床医生的共同努力。