病毒也不全是恶魔，这种病毒还是“杀菌战士”

“病毒”这个名字源于拉丁语，意思是毒药和其他有毒液体。最早的名字表明病毒在人们心目中是一件坏事。“病毒”的中文翻译是“病毒”，这也意味着它与疾病和毒物有关。听起来像是人们相互敬而远之。病毒家族中几个“流动之星”的爆发，如艾滋病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒、非典病毒、埃博拉病毒等，加剧了这种病毒的恶名，仿佛它是一个令人发指的恶魔，希望它不要被迅速摧毁。

流感病毒(图片来源:维尔画廊)

那么，“臭名昭著”的病毒家族真的是恶棍吗？今天，我想介绍病毒家族中一个特立独行的成员，噬菌体。

意想不到的发现——“吃”细菌病毒

噬菌体是病毒家族的一个分支，有成千上万不同的成员。它的独特之处在于它能感染细菌，通过寄生在细菌中进行复制和增殖，并最终杀死细菌。一种噬菌体只能感染一种细菌。像其他病毒一样，噬菌体由蛋白质外壳和内部核酸组成。

噬菌体看起来很奇怪。有些人认为它看起来像外星人(图片来源:维尔画廊)

1915年，细菌学家弗雷德里克·麦汁首次报道了噬菌体。他发现琼脂培养基上的一些细菌菌落变得透明，当进一步培养时，这些菌落不能形成新的菌落，也就是说，细菌被杀死了。

与此同时，在巴黎巴斯德工作的加拿大细菌学家费利克斯·德·赫勒在培养痢疾患者粪便中分离出的志贺氏菌时，也在培养皿中发现了一些不含细菌的点。他推测圆点中的某种粒子杀死了细菌。他称这些点为噬斑和导致噬斑的微粒。后来，由于噬菌体感染细菌的独特特性，它在生物领域的传奇故事开始了。

噬菌体感染过程主要有五个步骤。(图片来源，参考文献1，本文作者做了补充说明)

抗超级细菌噬菌体

根据噬菌体能感染细菌的观点，很容易认为许多疾病是由细菌感染引起的。我们能使用噬菌体来杀死细菌和治疗疾病吗？抗生素通常是治疗细菌感染的首选，但随着抗生素的滥用，耐药性变得越来越普遍，这使人们的注意力又回到了噬菌体上。

那么如何使用噬菌体对抗超级细菌呢？

让我们看看2019年《自然医学》杂志上的一份病例报告。该病例的主要特征是一名15岁女孩，她患有先天性肺囊性纤维化，由于肺功能持续下降，不得不接受肺移植。移植后的免疫抑制增加了已经存在的感染性炎症。体外培养表明，这是一种叫做分枝杆菌的耐药菌株感染。尽管给病人服用了强力药物和抗生素来治疗分枝杆菌，但效果并不好。

出于这个原因，医生不得不寻找新的疗法。他们想到的是噬菌体疗法。

噬菌体疗法的第一步是体外分离和验证。他们培养从病人伤口分离的分枝杆菌，形成不同的菌落。一个菌落是同一种分枝杆菌。之后，从分枝杆菌中分离出大量噬菌体，并一个接一个地进行共培养，看看它们是否能感染菌落。结果，从大约10，000种噬菌体中发现了三种噬菌体来感染菌落1。

因此，有必要通过基因改造技术提高它们的感染效率。

接下来，测试三种噬菌体对其他菌落的感染效率。虽然发现不是每种噬菌体都能感染和杀死所有的菌落，但如果三种噬菌体一起使用，大多数分枝杆菌都能被杀死。这种噬菌体的组合被称为“鸡尾酒疗法”。

体外有效是长征的第一步，下面的将在体内得到验证。

首先，在患者的手术伤口附近应用局部药物。确认无过敏等不良反应后，改用局部静脉注射。经过6个月的持续治疗，患者的皮肤感染持续改善，肝功能和肺功能也持续改善。各种指标显示噬菌体疗法非常成功。

事实上，我们可以发现筛选噬菌体的过程和寻找噬菌体的过程是一样的。一种解毒剂(噬菌体)与一种毒药(细菌)相匹配。困难在于找到唯一的解药。面对越来越多狡猾的超级细菌，噬菌体一度被认为是对抗细菌的终极武器。

在中国也有使用噬菌体对抗超级细菌的报道。2017年，上海还成立了“上海噬菌体与耐药性研究所”，研究利用噬菌体对抗耐药菌引起的感染，希望在未来对抗耐药菌的斗争中占据有利地位。

图5。2017年9月，“上海噬菌体及耐药性研究所”在复旦大学附属上海公共卫生临床中心成立。(图片来源:网络视频截图)

噬菌体的诺贝尔奖之路

除了用于对抗超级细菌，噬菌体还两次成为诺贝尔家族的客人，因为它对生物研究和制药领域的贡献。

通过“细菌噬菌体感染试验”，首次证明了DNA是生物体的遗传物质，而不是蛋白质。这项研究获得了1969年诺贝尔生理医学奖。简而言之，构成噬菌体外壳蛋白的氨基酸含有硫，而脱氧核糖核酸不含硫。相反，磷主要存在于DNA中。因此，通过用35S和32P标记噬菌体的外壳蛋白和核酸，然后检测35S或32P是否主要在被感染的宿主细菌中，可以推断遗传物质是核酸还是蛋白质。由于它的重要性，这个聪明而简单的实验也出现在每个人的高中生物教科书中。

噬菌体感染细菌试验。阿尔弗雷德·好时和玛莎·蔡斯获得了1969年诺贝尔生理医学奖。(图片来源:百度百科)

噬菌体的第二个诺贝尔奖来自“噬菌体展示技术”。简而言之，将目标基因插入噬菌体外壳蛋白基因的特定位置，使得与目标基因相对应的多肽或蛋白随着衣壳蛋白的表达而表达，从而被展示。这一绝妙的设计大大减少了传统基因克隆和蛋白质筛选的工作量，也为抗体药物的研发开辟了新的思路。

在基于“噬菌体展示技术”开发的药物中，最著名的是阿达木单抗(肿瘤坏死因子-α抗体)，这是众所周知的用于治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎的“药王”。在已经上市的几十种抗体药物中，近10种是利用噬菌体展示技术开发的，更多的抗体药物正在开发中。

2018年诺贝尔化学奖授予了两项研究成果。一个是阿诺德的“酶的定向进化”，另一个是史密斯和温特共同获得的“多肽和抗体的噬菌体展示技术”。(照片来源:https://www.nobelprize.org)

噬菌体展示技术。(来源:参考文献3，由本文作者用中文标注)

除了上面提到的，噬菌体在其他领域也做出了非常重要的贡献。例如，在分子生物学领域，他们促进了包括脱氧核糖核酸和核糖核酸聚合酶在内的各种重要工作酶的发现和验证。在生态学领域，对生物多样性的巨大贡献等。我们最期待的是它在医学领域的巨大潜力。

病毒可以导致疾病或治愈疾病。它们可以是武器或工具。然而，作为病毒家族的重要成员，噬菌体的传奇仍在继续展开。