科学家研究罕见遗传病发病机制

由于异常的遗传印记，男孩芬恩·米勒患有贝克特-韦德曼氏病。他正在家里和他的妈妈和哥哥一起玩。资料来源:April Saul

关于一代人将把什么传给下一代，我们还有太多的东西要学。

这些孩子个子矮，经常拒绝父母给他们喂食。它们都是皮包骨，它们的重量可能只相当于一个6个月大的健康婴儿。20世纪70年代中期，玛德琳·哈比森(Madeleine Harbison)在医学院上学时，她母亲是波士顿马萨诸塞州总医院的儿科内分泌学家，她敦促她认真理解是什么阻碍了他们的成长和发展。

"这群孩子有许多我们不知道的特点。"哈比森的导师约翰·克劳福德对她说:“我希望你能理解这是什么，以及如何让他们成长。”

随后，哈比森完成了她在儿科内分泌学领域的研究。克劳福德当时即将退休，她开始将患有先天性不对称-身材矮小-性发育不良综合征(也称为原始侏儒症)的患者送到她位于纽约曼哈顿的上东区办公室。当时，哈比森没有意识到在大西洋的另一边，法国巴黎的一名医生也遇到了一个医学难题:一个患有原始侏儒症的孩子的镜像。患有贝克维斯-韦德曼氏病的儿童出生时异常肥胖。他们很容易患肾癌和肝癌。像原始侏儒症一样，这种综合征也属于孟德尔病的范畴，如囊性纤维化、血友病和家族性无尿白痴病。这种疾病是由孩子父母的异常基因组序列引起的，并会传染给后代。

恐怕科学家还需要很多年才能理解原始侏儒症和贝克斯-韦德曼氏病的机理。然而，在DNA分析进步的推动下，他们发现这两种综合征，像其他几种疾病一样，都是印迹障碍。它们是由独特的基因子集产生的。怀孕后，母亲在胚胎中的DNA表达与父亲不同。

近年来，印迹紊乱已经被证明是从黑暗中出现的。此外，人们对人类基因组在早期发育中调节基因表达的能力有了更深入的了解。“研究这些罕见的疾病”可以为理解印迹现象打开一个新的渠道意大利都灵大学的儿科医生依诺增爵八世·费雷罗说:“它们对调节胚胎发育初期基因表达的刺激做出反应。”这是科学领域的下一个重大挑战。"

印记的起源

印记的起源可以追溯到大约1.5亿年前的早期哺乳动物。从本质上说，印记意味着在人类基因组的某些位点(总共有大约100个基因)，DNA的表达取决于哪一个父母将它传递给后代。“你从父母那里遗传来的DNA在这些印记基因中并不完全相同。”纽约西奈山伊坎医学院的遗传学家安德鲁·夏普说，“尽管它们可能有相似的序列”，但DNA的表达是不一样的。

精子和卵细胞中的一些基因通过一种叫做甲基分子的化学物质与它们相连。这个过程被称为甲基化。当精子和卵子的DNA在胚胎中结合在一起时，这些分子可以激活或抑制一些基因。在某些情况下，母亲的基因拷贝被激活，父亲的基因拷贝被沉默。在其他情况下，情况正好相反。然而，科学家们并不知道数十个人类印记基因中每一个的功能，但是许多印记基因似乎在出生前就指导新陈代谢和生长。

有些基因有不同的化学标记，这取决于它们是来自母亲还是父亲。印迹影响基因表达，并可能反映出在生育后代时父母之间的利益竞争。

当印记被扭曲时(研究人员仍然不知道为什么)，它会给婴儿带来健康问题。这项研究在1991年向前迈出了一步，当时报道了第一个小鼠印记基因。这一现象的发现者之一、目前在宾夕法尼亚大学工作的玛丽莎·巴托洛梅(Marisa Bartolomei)表示，当时寻找印记基因“脱离了科学”。

随着啮齿动物印记基因的发现，遗传学家希望知道印记是否能解释人口中两种明显不相关的疾病——普拉德-威利斯综合征和安格尔曼综合征——的奥秘。这两种疾病的发病率为每15，000名婴儿1例。患有这些疾病的儿童没有相似之处:患有普拉德-威利斯综合征的儿童通常身材矮小，处于青春期后期，食物摄入过少，而患有安格尔曼综合征的儿童表现出一些发育迟缓，通常伴有癫痫和小头畸形。

父母的选择

然而，在上述两种综合征中，基因缺陷(15号染色体上的一些DNA缺失)看起来有些相似。研究儿童的遗传学家学到了一些非常值得注意的东西。“如果你从你父亲那里遗传了一部分缺失的染色体，你将会患上普拉德-威利斯综合症；如果你从你母亲那里遗传了一部分缺失的染色体，你将会患上安杰曼综合症。”英国南安普敦大学的医学遗传学家卡伦·坦普尔说。缺失区域可能包含印记基因，因此根据基因的表达方式，它会有不同的效果。然而，当时的基因组工具仍处于初始阶段，科学家们对这些观点并不确定。

1993年，三位研究人员因他们的研究而闻名于世:新西兰奥塔哥大学的安东尼·里夫，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的罗尔夫·奥尔森，以及美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的安德鲁·范伯格。

范伯格正在治疗一名患有贝克斯-韦德曼氏病和肾母细胞瘤的男孩，肾母细胞瘤通常与儿童肾癌有关。最后，范伯格发现一个健康的人有两个IGF-2基因的拷贝，一个来自他的父亲，另一个来自他的母亲。来自父亲的基因拷贝是自然表达的，但来自母亲的基因拷贝保持沉默。然而，在贝克尔斯-韦德曼氏病中，儿童可能从他们的父亲那里获得两个11号染色体拷贝——一个是IGF-2，另一个伴随着“生长”信号。相反，被扰乱的标记会导致“不生长”的信号被削弱。不管机制是什么，结果都是婴儿长得太大。

十年后，法国巴黎的儿科内分泌学家皮埃尔和玛丽·居里大学的Irène Netchine，以及他们的导师Yves Le Bouc，揭开了原始侏儒症的神秘面纱。当哈比森开始他的职业生涯时，勒·布克是一名研究贝克尔斯-韦德曼病的医生。勒布克和内奇恩很好奇如果基因表达模式逆转会发生什么。如果IGF-2的两个拷贝都被表达，贝克尔斯-韦德曼氏病就会发生，如果印迹向相反的方向发展，即两个拷贝都没有被激活，会发生什么？他们和他们的同事在2005年的《自然遗传学》中揭示了答案:原始侏儒症。

基因组学技术的发展

在20世纪90年代，研究人员经常只发现明显的染色体缺失，并尝试各种方法来推断这些缺失是如何影响细胞工作的。现在，他们可以通过相关的化学变化，轻松而廉价地测量基因印记。这是因为当一个甲基分子停在脱氧核糖核酸旁边时，脱氧核糖核酸就改变了特性，包括不同的分子量和对特定酶的不同敏感性。

然而，随着科学家探索更多的印迹疾病基因组学，情况变得更加复杂。贝克斯-韦德曼病的风险是癌症，8岁前发病率最高，这使得许多家庭最害怕。但是这个问题远没有解决。费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的儿科遗传学家詹尼弗·卡利什说，如果筛查能显著提高儿童的健康机会，那么证明它的有效性就更容易了。此外，即使是低风险儿童的发病率也比没有患这些疾病的儿童高。

原始侏儒症也是研究的焦点。对哈比森来说，他多年来一直给病人开外用生长激素合剂。例如，她认为一种叫做芳香酶抑制剂的抗乳腺癌药物可以让发育不良的儿童多发育几年。目前，芳香酶抑制剂正在一家法国诊所进行临床试验。

虽然贝克斯-韦德曼病和原始侏儒症是罕见的疾病，但它们也引发了其他广泛的问题。科学家在普通人群中发现癌症和异常印记之间越来越多的联系。"关于一代人会把什么传给下一代."她说，“我们还有很多要学。”(晋南编)

《中国科学日报》(2017-025，第三版国际版)