“逆转”细胞命运

邓鸿逵(左)研究小组正在讨论科学问题。

■程，本报见习记者

自古以来，人类就梦想再生和复活。从克隆羊到克隆猴子的诞生，科学已经证明了体细胞核是全能的，并且可能被逆转。在这些核移植过程中，我们拥有可以改变细胞命运的基因。

在国家自然科学基金资助的重大研究项目“细胞编程和重编程的表观遗传机制”中，北京大学生命科学院邓鸿逵研究组和北京大学数量生物学中心汤潮研究组首次联合证明了小鼠体细胞重编程可以由调节分化的基因完成，并在此基础上提出了细胞命运转换的“跷跷板模型”。

长期以来，逆转体细胞发育并恢复类似于早期胚胎细胞的多能性的能力一直是医学关注的焦点。2006年，日本科学家山中伸弥(shinya yamanaka)的团队采用了四种重编程基因，并通过病毒传播将它们转移到小鼠体细胞，以制备“诱导多能干细胞”(iPS细胞)。这项里程碑式的工作对再生医学产生了革命性的影响，并获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

然而，诱导多能性细胞的生产不可避免地使用整合的病毒和致癌的外源基因，这具有一定的风险。那么，有没有可能在不引入外源基因的情况下，通过化学方法对细胞进行重新编程？因此，邓鸿逵的研究小组做出了突破性的尝试。研究人员用小分子化合物组合处理体细胞，成功地对它们进行了重新编程。

最后，他们将最终分化的小鼠体细胞诱导成能够再分化和发育的多能细胞，并将其命名为CiPS细胞。2013年，一只名为“贝贝”的嵌合小鼠诞生，这意味着通过化学方法对成体细胞进行重编程而获得的“多能干细胞”将具有与“胚胎干细胞”相同的分化和发育能力。

在业内专家看来，中国科学家发明的新方法摆脱了以往技术手段对卵母细胞和外源基因的依赖，避免了再编程技术进一步应用所面临的风险，为未来的细胞治疗和人工器官提供了理想的细胞来源。

同时，研究人员还建立了一个“跷跷板模型”，从理论上重新发现细胞分化和多能性之间的关系。传统观点认为分化因子和干燥因子是相互抑制的。干基因在胚胎干细胞中高度表达，抑制分化基因；分化基因在胚胎干细胞中不表达或低表达。这些分化因子的过度表达将抑制干因子，破坏胚胎干细胞的多能性，并导致它们的分化。

研究人员通过大规模筛选发现，细胞重编程的关键干因子OCT4可以被调节内胚层发育和分化的因子取代，而SOX2可以被调节外胚层发育和分化的因子取代。邓鸿逵和汤潮的研究团队基于这一发现创新性地建立了一个“跷跷板模型”。后来，研究人员第一次用实验证明了这个模型。

细胞命运的理论被更新了。在“跷跷板模型”的框架下，“多能性”应被视为平衡不同分化谱系而形成的细胞状态。通过平衡不同的细胞谱系来诱导重编程可能是一个普遍的原则。

这一成果被认为是近10年来诱导多能干细胞领域的重要研究进展，这意味着中国在体细胞重编程机制的研究方面处于国际领先地位。

中国科学日报(2018-07-30第四版基金)