揭开生物节律的奥秘：诺贝尔生理学或医学奖解读

张天侃

新闻背景

在“11”长假期间，2017年诺贝尔奖的各种科学奖项将陆续揭晓。其中，今年的诺贝尔生理学或医学奖受到了特别的关注，因为它涉及到人们熟悉和困惑的“生物节律”现象。

人类生物三节律成因初探

生物节律、生物钟、生物周期等等都有相似或相同的含义，即生物甚至所有自然事物的行为都是按照一定的周期和规律运行的。春天到了秋来，潮起潮落；花开花落，夜去昼来。日出日落休息...所有这些都是自然和生物的节奏。

18世纪，当法国天文学家德·梅隆将含羞草置于持续黑暗的环境中时，他发现含羞草叶子的活动仍能保持24小时的波动。这表明植物似乎有自己的生物钟，这种生物钟是内源性的，这是生物节律的最早证据。

20世纪初，研究者开始研究人类的生物节律或生物周期。德国柏林的威廉·弗里斯博士和奥地利维也纳的心理学家瑞安·芒斯·沃博达声称，人类的体力有一个“生理起伏周期”，从出生之日算起，这个周期需要23天。从出生之日起，一个人的情绪和精神状态也有28天的“情绪波动周期”。二十年后，奥地利的阿尔弗雷德·特切尔教授也声称发现人类智力有一个“智力周期”，从出生之日起33天。后来，人们把这三个人的发现称为“人类生物学的三个节奏”，或PSI循环(物理、敏感和智力的缩写)。

然而，这种人类生物三重节律还没有被更多的生物内在机制所证明，也没有被人们广泛认可。

周期基因接近神秘

探索的分水岭出现在1971年。加州理工学院的本·泽和他的学生科罗普·卡以果蝇为模型，研究并发现可以控制果蝇昼夜节律的基因。他们发现果蝇基因的不同突变会导致果蝇原始有序生活的混乱，导致昼夜节律变短或变长，甚至昼夜节律完全消失，成为夜间流浪者。后来，这个基因被命名为周期基因，简称Per基因。

人们发现Per基因只是人们理解生物内源性节律的一个良好开端，因为仅凭这一基因无法解释为什么生物体具有24小时节律以及昼夜不同行为的机制。

2017年10月2日，诺贝尔委员会宣布今年的诺贝尔生理医学奖授予美国遗传学家杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴殊和迈克尔·扬，以表彰他们“发现了生物节律的分子机制”。三位获奖者的工作正是在这一领域取得了深入的发现。

分子机制揭示真相

1984年，波士顿布兰代斯大学的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊团队以及洛克菲勒大学的迈克尔·扬团队分别从果蝇中克隆(分离和提取)了Per基因，并将其称为由该基因编码的蛋白质Per蛋白。

他们发现Per蛋白在夜间聚集在果蝇体内，在白天分解。因此，每种蛋白质在不同时期有不同的浓度，在24小时周期内增加和减少，这与昼夜节律惊人地一致。为什么每种蛋白质在24小时的循环中表现出不同的浓度？

霍尔和罗斯巴什提出了一个假说来解释。每种蛋白质可以使每种基因失活，即每种蛋白质和每种基因形成一个反馈抑制环，每种蛋白质可以抑制基因自身的合成，从而形成每种基因24小时连续循环的节律。当Per基因激活时，Per信使核糖核酸可以合成，进入细胞质后开始合成Per蛋白。随后，Per蛋白进入细胞核并逐渐积累，抑制Per基因的活性并降低Per蛋白的产量。以这种方式，产生抑制性反馈机制并形成昼夜节律。

尽管这一假说阐明了果蝇24小时循环的原因和机制，但仍有一些问题无法回答。例如，Per蛋白只有在从细胞质进入细胞核时才能抑制Per基因。霍尔和罗斯巴什的研究还表明，每晚蛋白质都在细胞核中积累。那么，它们是如何进入细胞核的呢？

这个问题已经通过迈克尔·扬的研究得到了令人满意的解释。1994年，迈克尔·扬发现了第二种节奏基因，称为蒂姆基因。Tim基因可以编码Tim蛋白，Tim蛋白可以与Per基因产生的Per蛋白结合，共同形成生物节律。迈克尔·扬在实验中发现，Tim蛋白与Per蛋白结合，然后这两种蛋白一起进入细胞核，抑制那里的Per基因活性。

上述研究表明了细胞内Per蛋白水平周期性上升和下降的机制，但仍不清楚为什么这个周期是24小时。

后来，迈克尔·扬的另一项研究揭开了这个谜。他发现了另一种生物节律基因，叫做DBT基因，编码DBT蛋白。DBT蛋白可以延缓Per蛋白的积累，所以Per蛋白的增加和减少周期固定在24小时左右。

1994年，在芝加哥北郊西北大学工作的日本科学家高桥用老鼠做实验，发现了哺乳动物生物钟基因——生物钟基因和由其编码产生的CKIε蛋白(激酶)。只有到那时，他才更完整、更清楚地解释了人类和动物的生物钟。他还解释说，人和动物的生物钟是由四种基因和蛋白质共同作用形成的:生物钟基因和蛋白质，Per基因和蛋白质，Tim基因和蛋白质，DBT基因和蛋白质，形成了动物和人的24小时生物节律。

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生物节律与疾病

后来，生物节律的分子机制被进一步发现。许多其他分子也具有调节生物节律的功能，被认为是生物节律分子。例如，在晚上，人类大脑中的松果体分泌更多的褪黑激素，这可以帮助人们安全睡眠，但是在白天褪黑激素分泌较少，这使得人们工作时精力充沛。此外，褪黑激素还能调节时差、缓解压力和解决情绪障碍，是一种强抗氧化剂，能中和和消除*基。因此褪黑激素也被认为是生物钟。

如果人们不按照生物钟工作和休息，在生活和工作的时候，他们的工作效率将会非常低，他们还会患上疾病。例如，糖尿病，当今最丰富的疾病之一，被发现与生物钟有关。

流行病学研究长期以来发现，三班倒的工人患2型糖尿病的概率高于普通人。研究人员发现褪黑激素与2型糖尿病的发病有关。原因是与这种激素相关的基因已经改变了。两项独立的研究发现一种叫做MTNR1B的基因变异与2型糖尿病发病率的增加有关。该基因的功能是产生一种受体蛋白，该蛋白与褪黑激素结合并对褪黑激素起反应。早在2007年，瑞典隆德大学的雷夫·格鲁普和其他人公布了对3000人的基因分析结果，其中一半人患有2型糖尿病。进一步研究发现，MTNR1B基因的一个序列变异与空腹条件下血糖水平的升高有关。

Grupe的研究小组和其他三个研究小组分析了13项研究的结果。这些研究中的患者人数达到18，236人，全部为2型糖尿病患者，而64，453名非糖尿病患者作为对照组。结果证明，grupe等人在2007年发现的MTNR1B基因变异确实增加了人们患2型糖尿病的可能性。如果有一种变异，2型糖尿病的风险将增加9%，如果有两种基因变异，风险将增加18%。

尽管褪黑激素的机制和糖尿病发病率的增加仍不清楚，研究人员推测褪黑激素受体可能会激活一个信号传递到胰腺，这是一个制造胰岛素的器官，因此涉及糖尿病的发病机制。

好奇的

为什么是24小时？

尽管杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴殊和迈克尔·扬清楚地解释了动物和人类24小时生物节律的分子基础，但他们仍然没有完全解释为什么人类和动物产生24小时生物节律，而不是36小时或45小时生物节律。

也许，这是一个不言而喻的公理，因为地球上的人和生物正在适应地球自转和公转的生活。地球的自转周期是24小时(一天一夜)，地球围绕太阳的公转周期是365天(一年)。人类和动物产生特定的24小时生物节律，以适应地球的自转和公转。生物的昼夜节律与太阳的日出和日落相互配合，可以最大限度地为植物利用太阳能，也有利于人们白天的工作和晚上的休息。