转基因细菌变身抗病“斗士”

大肠杆菌被开发为人类基因治疗的载体。资料来源:费南·费德里西，吉姆·哈泽洛夫

人们通常服用药物来去除难降解的细菌。如今，人们越来越认识到一种反直觉的方法——将转基因细菌转化为药物。

几家公司正在测试工程菌是否能治疗影响大脑、肝脏和其他器官的疾病，甚至杀死有害细菌。然而，尽管美国监管机构已经批准了几种工程菌作为基因疗法进行测试，但细菌之间共享DNA的能力是否会带来长期安全风险的问题仍然存在。

细菌基因治疗的想法最早出现在20世纪90年代，但是早期的临床试验产生了各种各样的结果。近年来，随着越来越多的证据表明生活在体内的细菌微生物会影响人类健康，人们对这种方法的兴趣越来越大。研究人员正在通过改变人类食用的食物中常见的细菌来治疗疾病。

新加坡国立大学的合成生物学家马修·张(Matthew Chang)表示，转基因细菌具有治疗多种疾病的潜力。他的团队正在改造肠道细菌——大肠杆菌和乳酸菌——以识别和消灭有害细菌。"这是一个快速发展的地区。"常表示，正在与新加坡监管机构讨论启动临床试验。

一个研究方向是治疗遗传性疾病——苯丙酮尿症。患有这种疾病的人缺乏分解氨基酸苯丙氨酸的酶。这种酶在体内的积累会导致神经损伤。几天前在亚特兰大举行的美国微生物学会年会上，来自马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Synlogic的研究人员报告说，通过大肠杆菌的转化，猴子血液中苯丙氨酸酶的浓度比对照动物下降了一半以上，大肠杆菌产生苯丙氨酸降解酶，一种蛋白质从血液转移到细胞中。

Synlogic首席执行官奥菲·布伦南(Aoife Brennan)表示，今年4月，该公司开始在健康志愿者身上进行临床试验，一旦得出治疗安全的结论，将在苯丙酮尿症患者身上测试细菌。与此同时，Synlogic还推出了一种改进的大肠杆菌检测方法。这种细菌可以产生酶来消除肝脏代谢疾病患者血液中氨的毒性积聚。

另一家总部位于马里兰州的公司，德国城的Intrexon，对奶酪生产中使用的一种细菌乳酸乳球菌进行了改造，生产出一种保护皮肤外层的蛋白质。一项正在进行的临床试验招募了约200名癌症患者，并正在测试乳酸乳球菌漱口水是否能预防化疗副作用引起的口腔溃疡。今年7月，该公司开始向糖尿病患者注射不同形式的乳酸乳球菌。它不仅能产生人胰岛素前体，还能产生免疫蛋白，增强细胞对胰岛素的反应能力。

Intrexon和Synlogic都改造了特定的细菌，从而使它们不太可能在体内建立菌落。患者应定期服用这些改良细菌，以确保它们持续产生相应的治疗分子剂量。然而，其他公司正在寻找在体内创造转基因细菌菌落的疗法。

总部位于加州山景城的生物技术公司Osel计划在今年年底寻求美国*批准一种乳酸菌菌株，该菌株已经过改造，可以防止艾滋病毒的传播。研究证明，阴道中自然形成的高水平乳酸菌可以帮助女性抗击艾滋病毒。Osel正试图通过将这种细菌转化为携带一种人类蛋白质来提高其保护性能，这种蛋白质可以防止艾滋病病毒感染免疫细胞。

然而，在这些改性细菌进入市场之前，仍然存在一些挑战。布伦南说，科学家需要更好地了解细菌如何与身体相互作用，因为它们的作用不如药物明显。

随后，细菌可能会将它们携带的人类基因转移到体内的其他细菌，并有未知后果的风险。几个公司试图通过改变细菌的染色体而不是质粒(细菌可以来回传递的微小DNA片段)来阻止这种交流。他们还建立了生物“杀死开关”，可以防止细菌在体内存活。

然而，这一策略失败了。由英国东安格利亚大学免疫学家西蒙·卡宁领导的一个小组，通过调节免疫系统，对卵形拟杆菌进行了改造，以治疗结肠炎——一种肠道炎症。

该小组试图通过让细菌依赖于自然产生的肠道细菌产生的胸苷分子来防止细菌在体内存活。科学家还仔细编辑了细菌的染色体，而不是其质粒。

然而，在给小鼠喂食后仅72小时，科学家发现卵形拟杆菌将修饰的基因转移到小鼠肠道中的其他细菌，并获得了使其在没有胸苷的情况下存活的基因。这一经历导致卡宁放弃了将细菌开发成一种疗法的努力。"如果控制不当，它可能是有害的."(宗华编译)

中国科学新闻(2018-07-02第三版国际版)