盘点走向落寞的明星分子

这种物质曾经是意料之中的，但现在没有一种能与最初的宣传相匹配。

硫化氢(H2S)作为灵丹妙药的短暂生涯在2011年的某一天结束了。六年前成立的以开发H2S为基础的医疗疗法的Ikaria宣布将放弃天然气。臭鸡蛋和火山散发出有毒和难闻的H2S。如果你相信最近的媒体报道和一些研究人员的话，它也是人体内自然产生的少数分子之一，并且它可以瘦腰，增强肌肉，甚至使深空旅行成为可能。

然而，这种控制人类生理功能的分子几乎总是比它最初出现时更复杂。挑出单个分子并将其转化为药物或药物靶标是一个雄心勃勃的目标。为此，《科学》杂志决定探索这些物质中的一些是否已经实现了它们最初的承诺。结果显示，尽管一些药物已经被转化为患者正在服用的药物，但没有一种与最初的宣传相符。

然而，这并不意味着他们失败了。马克·罗斯是伊卡里亚的联合创始人，来自美国华盛顿州弗莱德·哈金斯癌症研究中心，他坚持认为他在H2S的研究没有失败，公司的行动是一个商业决定，而不是科学决定。

这些强大的分子迟早会被证明是有用的。"基础科学对日常生活的影响通常被推迟10到20年."“我们不能太心急，”宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心的血管生物学家马克·格拉文说。

硫化氢遇冷

仅仅10年前，H2S似乎拥有全部潜力。它被认为是第三种可以在人体内用作分子信号的气体，并且它似乎产生一系列有益的效果，从消炎、抵抗高活性分子到降低血压。当罗斯和他的同事发现H2S会导致啮齿动物进入假死状态时，许多令人兴奋的未来应用似乎就在眼前。研究人员和新闻故事编造了一些场景，包括让受创伤的病人和受伤的士兵进入休息状态，以及让人们在长途太空飞行中睡觉。

当科学家测试较大的哺乳动物如猪和羊时，发现气体对它们没有同样的影响，这些概念很快就变冷了。“你不能把宇航员放在装满H2S的水箱里，然后送他们去火星。”据Ikaria的前首席科学家Csaba Szabo说，他现在是德克萨斯大学医学系的药物学家。

事实证明，H2S仍然难以对付。一方面，科学家仍然无法准确测量其在人体细胞中的浓度，因此很难追踪H2S并分析其影响。此外，罗斯表示，H2S“具有相对狭窄的治疗指数”。换句话说，有用剂量和有害剂量之间的差别很小。部分由于这个原因，罗斯缩减了H2S的研究。绍博认为，早期的热情过于仓促。“当我们第一次愉快地跳上H2S时，我们对现在所知道的并不太了解。”

已经进入临床试验的H2S释放化合物反映了更现实的目标。一种由加拿大多伦多的安替比治疗公司开发的药物将一种非甾体抗炎药(NSAID)-萘普生与另一种释放H2S的分子配对。作为一种常见的止痛药，非甾体抗炎药会引起消化道消化问题，如出血。安蒂布的创始人兼药理学家约翰·华莱士说，他们希望H2S能减轻这些负面影响。今年8月，该公司宣布，对膝骨关节炎患者进行的第二阶段药物测试取得了积极成果。

路易斯安那州立大学医学院的心血管生理学家大卫·勒弗和他的同事发现了另一种增加H2S浓度的化合物。该药物已经在健康人和血液中H2S浓度低的心力衰竭患者中进行了测试。在其他益处中，增加这种气体的量也可以防止心肌细胞死亡。勒弗说，总部设在俄亥俄州的药品制造商磺胺类药物计划启动第二阶段的试验。

瘦素变得不重要？

1995年，《纽约时报》将新发现的瘦素激素描述为一种潜在的“对抗肥胖的灵丹妙药”。《华盛顿邮报》称赞这是一个“不可思议的发现”，并认为这可能是一种神秘的减肥药。许多肥胖的美国人曾幻想这种药物能帮助他们毫无困难地减肥。然而，澳大利亚莫纳什大学的生理学家迈克尔·考利说，这种兴奋早就消退了。"它没有实现我们对魔法疗法的承诺."到底发生了什么？

当人们有足够的储存能量时，脂肪细胞分泌的瘦素“通知”大脑减少食欲。1994年，纽约洛克菲勒大学的分子遗传学家杰弗瑞·弗里德曼和他的同事发现，变得极度肥胖的突变小鼠体内没有瘦素。第二年，弗里德曼的团队和另外两个团队在《科学》杂志上报道说，注射这种激素可以改变老鼠的体形，其中一些老鼠在一个多月内体重减轻了40%。

减肥老鼠和肥胖老鼠靠在一起的照片和许多新闻文章充斥了报纸，成为瘦素影响的戏剧性证据。今天，弗里德曼说这些照片也可能扭曲公众对荷尔蒙潜力的预期。"如果你让肥胖老鼠变得苗条，人们会认为这适用于所有人."

研究人员也做出了这一假设。"那时，所有的证据都表明它将成为肥胖症的一种治疗方法."密歇根大学医学院的分子生物学家马丁·迈尔斯说，“但我们对瘦素的了解不如现在。”现在，研究人员发现，与突变小鼠不同，许多肥胖的人产生足够的瘦素，但由于某些原因，他们对瘦素不敏感。一些临床试验已经证实，接受额外瘦素的肥胖患者通常只减轻几公斤体重。

这让瘦素令人失望吗？在瘦素出现20多年后，研究人员仍然认为它是一个科学的“富含矿物质的地带”，因为“它是帮助我们阐明大脑如何调节食欲的‘关键’”。弗里德曼说这种激素拯救了生命。在世界各地，一些人，像他的肥胖老鼠，携带阻止他们身体产生瘦素的突变。注射一种合成的瘦素可以逆转他们病态的肥胖并抑制糖尿病。此外，美国食品和药物管理局(FDA)已经批准使用合成瘦素治疗某些类型的脂肪代谢紊乱。

肌肉生长抑制素显示出弱点

在约翰·霍普金斯大学医学院的分子生物学家塞-李真的实验室里，啮齿动物似乎已经溜出笼子，正在体育馆里消磨时间。它们有强壮的腿、强壮的肩膀和巨大的下巴肌肉，因此让普通老鼠看起来比平常虚弱得多。李说他从第一眼看到老鼠就知道它们不寻常。

李和他的同事通过灭活肌肉生长抑制素基因创造了这些啮齿动物。肌生长抑制素蛋白通过控制肌肉纤维的数量和大小来抑制肌肉生长。当这些动物在1997年公开亮相时，药物研究和开发出现了高潮。这些药物将针对肌肉生长抑制素，并可能为患有肌肉营养不良和癌症等疾病的人重建肌肉。在过去的10年里，至少有十几项临床试验已经测试了可能阻断肌肉生长抑制素的分子。然而，李说，“到目前为止，还没有测试显示出明显的临床效果。”

第一种失败的药物是惠氏开发的MYO-029抗体。这种药物可以与肌肉生长抑制素螯合并使其失活。另一种防止肌肉生长抑制素的药物显示出稍好的前景，导致患有杜兴氏肌营养不良症的男孩体重略有增加。然而，一些患者的鼻子或牙龈开始出血，促使进行测试的加速器停止测试。

不屈不挠的制药公司开始了另外三项相关测试。然而，明尼苏达州罗彻斯特市梅奥医学中心的肌肉生理学家内森·勒布拉塞尔说，他们可能瞄准了错误的方向。“肌营养不良患者的肌肉细胞结构已经受损”，而预防肌生长抑制素可能无法克服这一缺陷。他还说，这种策略可能对消耗性疾病更有用，如恶病质和肌病。(宗华编译)

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