“万能”疫苗存在吗?只需一针就能降低感染死亡率？
2018年春天的一个下午，随着微风的吹拂，西非天空的烈日似乎变得柔和了一些。比绍的地面是铁锈色的。几内亚比绍最大的城市已经六个月没有下雨了。树枝上的芒果不时被风吹掉，伴随着“砰”的一声，落在比绍医疗中心的波纹铁皮屋顶上。在这个医疗中心，空气中充满了干燥的空气，一群出汗的妇女和儿童在排队等候。
玛丽亚是一个18个月大的女孩，扎着浓密的黑辫子，坐在她妈妈的腿上，紧张地看着我。在他们旁边，身着短袖白衬衫、说话轻声细语的卡里特奥·巴莱医生正在用葡萄牙语克里奥尔语与玛丽亚的母亲交谈，这是葡萄牙语和非洲语言融合的产物。贝尔医生告诉母亲，玛丽亚有资格参加一项临床试验，在这项试验中，医生会给孩子注射额外剂量的麻疹疫苗，看看它是否不仅能预防麻疹，还能预防许多其他导致儿童严重疾病和死亡的感染。
这个实验是由人类学家彼得·艾比和克里斯汀·本博士领导的，我去过几内亚比绍。他们已经获得了大量的证据，并证明了一些特定的疫苗可以抵抗威胁人类的多种流行病。他们已经发表了数百项研究成果，表明由致病性降低但仍然存活的病毒或细菌制成的减毒活疫苗不仅可以预防由目标病原体引起的感染，还可以预防其他疾病，如呼吸道感染(如肺炎)、血液感染(如败血症)和引起腹泻的感染。
在2016年《英国医学杂志》(BMJ)发表的一篇评论文章中，世界卫生组织(世卫组织)委托一个研究小组分析了68篇与该结论相关的论文，其中许多来自欧比-万和本的研究。BMJ的文章总结说，麻疹和结核病疫苗“出乎意料地降低了所有患者的总体死亡率，而不仅仅是麻疹和结核病。”该研究小组甚至认为两者之间有这样的关联:接种麻疹疫苗后，许多疾病的死亡风险将降低50%。
这种观点认为，活疫苗有很强的“未达标”效应，因此它们的影响远远超出了非洲。例如，2017年，美国疾病控制和预防中心(CDC)的研究人员称，如果儿童最后一次接种活疫苗而不是灭活疫苗，他们因其他病原感染住院的机会将在16至24个月大时减少一半。
然而，一些科学家对此仍持怀疑态度。事实上，欧比和本的工作颇具争议。首先，他们的大多数研究没有证明因果关系。伦敦卫生和热带医学院的流行病学家保罗·法恩将欧比-万和本的结论描述为“传奇效应”。接种活疫苗的儿童寿命更长，这可能与接种疫苗无关。例如，接种活疫苗的儿童可能已经更健康了。为了消除这些疑虑，欧比和本正在进行干预实验，所以招募了像玛丽亚这样的孩子。在这个项目中，儿童将根据年龄和基本健康状况分成不同的组。一些儿童将遵循正常的疫苗接种标准，在他们9个月大的时候只接受一剂麻疹疫苗，而另一些儿童将在他们更大的时候接受另一剂。
目前，欧比和本的想法可能正达到一个关键的转折点。世卫组织在2014年的一份报告中写道，非特异性疫苗效应似乎“可信且广泛”，应该得到更多关注。因此，2017年4月，世卫组织宣布将审查两项长期临床试验，以进一步验证这一假设。与此同时，欧比和本已经从工作关系发展到稳定的伙伴关系，他们也在推进更多的测试。玛丽亚的疫苗接种计划就是其中之一。
麻疹疫苗线索
1979年，在比绍启动健康监测项目后不久，年轻的欧比发现该地区四分之一的婴儿死于麻疹。那一年，他看到了他生命中的第一具尸体，之后，他目睹了这场悲剧。当时，儿童疫苗在非洲是稀缺资源。据世卫组织估计，1980年，只有6%的非洲儿童接种了第一剂麻疹活疫苗，8%的儿童接种了第一剂白喉、破伤风和百日咳三联灭活疫苗。
疫苗接种率如此之低并不是因为白喉、百日咳、破伤风三联疫苗是新开发的。事实上，三联疫苗早在1949年就被批准了。然而，在31年后的非洲，不到1/12的儿童接种了这种疫苗。事实上，包括三联疫苗和麻疹疫苗在内，当时非洲只有少量的儿童疫苗。此外，他们还可以使用结核病活疫苗和称为卡介苗的脊髓灰质炎减毒活疫苗。相比之下，1980年在美国，86%的儿童接种了麻疹活疫苗，98%接种了灭活疫苗，95%接种了脊髓灰质炎活疫苗。今天，非洲儿童获得的疫苗比过去多得多。然而，不幸的是，它仍然远远落后于美国。
1978年，麻疹爆发前一年，奥比被一个瑞典组织派往几内亚比绍调查营养不良。当麻疹疫情在这个城市蔓延时，他利用这种关系从国外进口麻疹疫苗给当地儿童接种，同时他还在追踪麻疹的感染和死亡率。当时，美国公共卫生局认为在非洲进行麻疹疫苗接种基本上是浪费金钱和精力。
甚至在1981年发表在《柳叶刀》上的一篇论文中，研究人员分析了在扎伊尔实施麻疹疫苗接种计划后的存活数据，并得出结论，“在将如此稀缺的资源分配给此类计划之前，有必要三思。”他们认为麻疹会杀死最虚弱的孩子。即使疫苗可以保护他们免受麻疹感染，这些孩子也会很快死于其他疾病。欧比不支持这一观点，因为他已经看到了疫苗接种前后儿童死亡率的惊人变化。1979年，在疫情爆发的第一年，当地6个月至3岁儿童的死亡率为13%，而在1980年，接种麻疹疫苗后的死亡率仅为5%。令人惊讶的是，在1979年至1980年间，除麻疹以外的其他疾病的死亡人数也下降了五分之一。这种趋势还在继续。即使消灭了麻疹，接种疫苗的儿童仍比未接种疫苗的儿童更有可能在其他感染中存活。
欧比一直有点像一只孤独的狼。他花了很多时间独自在他的家庭办公室工作，但在过去的15年里，他似乎并不孤独。1992年，当本在丹麦奥尔胡斯大学医学院学习时，她想研究的问题之一是维生素A补充剂是否会与发展中国家的麻疹疫苗产生相互作用。所以有人建议她向欧比求助。50岁的本坐在欧比花园的长椅上，双臂环抱着膝盖，对我说:“我还留着那张写有他号码的纸条。”。从那以后，她一直和欧比一起工作。
在很大程度上，欧比和本对麻疹疫苗的研究支持了欧比的初步观察。1995年，他们在《英国医学杂志》上发表了一篇里程碑式的论文，分析了之前发表的12项关于发展中国家麻疹疫苗接种和死亡率之间关系的研究数据，其中一些来自他们自己的研究。他们发现麻疹疫苗可以将所有感染风险导致的总死亡率降低30%至86%。在这些研究中，麻疹本身造成的死亡率只占总死亡率的一小部分，因此麻疹疫苗的作用不仅仅是预防麻疹，其他事情也在它的背后悄悄发生。
在2014年发表在《美国医学会杂志》上的一篇论文中，欧比和本与丹麦研究人员合作，调查疫苗的这种广泛影响是否也存在于高收入国家。他们发现，接受最后一次麻疹-腮腺炎-风疹活疫苗(MMR)的丹麦儿童因任何感染住院的可能性比接受灭活DTaP-IPV-Hib联合疫苗(预防白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和乙型流感嗜血杆菌)的儿童低14%。美国医学会的这一结果也导致了美国疾病预防控制中心在2017年的一项研究。疾病预防控制中心还得出结论，活疫苗在美国有更强的保护作用。
欧比和本还发现了卡介苗和降低新生儿死亡率之间的联系，并研究了口服脊髓灰质炎活疫苗(OPV)的效果。在2018年的一篇论文中，他们发现口服OPV药物后的儿童死亡率比之前低19%。此外，在2015年公布的一项临床试验中，他们发现，如果婴儿在出生后两天内接种卡介苗，并口服脊髓灰质炎活疫苗，与单独接种卡介苗相比，婴儿死亡率将降低42%。
2016年，15名科学家部分基于本和欧比的研究结果，给《柳叶刀》写了一封联名信，提议在全球根除脊髓灰质炎运动中将OPV(口服减毒脊髓灰质炎活疫苗)转变为IPV(灭活脊髓灰质炎疫苗)的举措可能会无意中增加儿童死亡率。欧比-万和本坚信，他们获得的证据指向一个明确的结论:疫苗对人体的影响远远超出我们的想象。
疫苗的靶效应缺失
荷兰拉德鲍德大学的免疫学家米哈伊·内泰可能会给出这个问题的答案。2010年，奈提进行了一项研究。坦率地说，他起初并不认为这项研究很有趣。他的实验室正在研究卡介苗如何影响人类免疫细胞，也就是说，卡介苗如何“教导”人类免疫细胞识别和攻击结核分枝杆菌。作为实验的对照，实验室工作人员还将接种了卡介苗的受试者的血样暴露于一种常见的酵母，白色念珠菌。根据公认的免疫学理论，疫苗只能引起针对目标病原体的特异性免疫反应，因此卡介苗不应影响血液对念珠菌的免疫反应。
几个星期后，负责考试的学生发现内蒂忧心忡忡。“我想我可能在实验中做错了什么，因为受试者的血液对结核分枝杆菌和念珠菌都有明显的反应，”内蒂记得学生当时说的话。内蒂认为她的样本可能被污染了，所以内蒂建议她收集更多的血样，然后再做一次实验。学生们做了，但是同样的事情又发生了。对此，奈迪也感到困惑，于是他开始阅读卡介苗的相关资料。在这个过程中，他发现了一些令人惊讶的动物实验数据。这些研究表明，卡介苗还可以保护一些动物免受疟疾、流感和单核细胞增生李斯特氏菌(一种常见的食源性疾病病原体)的侵害。
也是在这个时候，内蒂开始致力于这样的研究。他想知道结核病疫苗是如何改变人体对其他病原体的反应的。然而，在回答这个问题之前，他必须解决现象和现有知识之间的矛盾。免疫作用使身体产生抗体。一旦它再次遇到相同的病原体，抗体将识别、附着并攻击病原体上的蛋白质。这种防御被称为适应性免疫。这就像一队狙击手只摧毁特定的目标。考虑到适应性免疫的特异性，内蒂认为卡介苗抵抗各种疾病的能力似乎不合逻辑。
另一种一直被认为与疫苗无关的防御机制是先天免疫，它更像是一种向任何进入眼睛的病原体开火的力量。当病原体入侵时，先天免疫相关的炎症细胞被运送到感染部位。血液中的大白血球(吞噬细胞)可以直接吞噬和摧毁病原体。他们还分泌一种叫做细胞因子的免疫化学物质，吸引其他免疫细胞到前线加入战斗。此外，身体的这些反应也会产生蛋白质，这些蛋白质可以标记病原体，使吞噬细胞更容易发现病原体。长期以来，人们一直认为先天免疫细胞会攻击任何遇到的异物，然后像患健忘症的士兵一样迅速将其遗忘。然而，现在看来，这种观点是完全错误的。
在2012年发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一篇文章中，奈提的研究小组发现，在卡介苗被用于刺激人类免疫细胞，然后免疫细胞暴露于其他病原体后，由它们产生的细胞因子干扰素-γ (IFN-γ)的量将增加四倍，肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1β(IL-1β)的量也将增加四倍。接种疫苗三个月后，免疫细胞可以启动这种“增强反应”。这表明先天免疫系统具有记忆功能。最近，在2018年的一份报告中，研究人员发现卡介苗可以重新编程免疫细胞来抵抗黄热病病毒感染。同时，其他实验室的研究结果也支持内蒂的观点。他们发现麻疹疫苗可以增强人体对破伤风类毒素和念珠菌的免疫反应。
目前，尚不清楚麻疹疫苗如何产生如此广泛的免疫保护。然而，就卡介苗而言，奈提的研究表明，卡介苗可以通过改变细胞代谢和调节重要的免疫基因来重塑免疫系统。卡介苗接种后，一些小分子会标记重要的免疫基因，当身体被另一种病原体侵入时，这些小分子会识别并激活这些免疫基因。那么为什么活疫苗比灭活疫苗更容易引发上述反应呢？研究人员得出结论，为什么活疫苗能够刺激人体产生不同的免疫反应，可能是因为活疫苗是一个完整的个体，而灭活疫苗只是微生物的一些片段。
测试中测试
尼尔·哈尔西和约翰·霍普金斯大学疫苗安全研究所前所长欧比有着深厚的联系。他记得在1980年代，几内亚比绍和其他一些发展中国家引进了一种新型的高浓度麻疹疫苗。奥比第一个指出这种疫苗有潜在的安全隐患。起初，没有人相信他。然而，哈尔茜在研究从海地收集的数据时发现了同样的问题。在很大程度上，由于他们的发现，世卫组织于1992年宣布停止这种新疫苗的接种。
但是现在，哈尔西认为欧比有一些超越科学的想法。在2018年华盛顿世界疫苗大会上，哈尔西说欧比-万从几内亚比绍收集的数据可能是真实的，但是欧比-万和本强加了一个因果结论。及时接种疫苗的儿童可能与没有及时接种疫苗的儿童有很大的不同。前者开始可能更健康，或者有更好的家庭条件。父母可以开车送他们去看医生，更好地照顾他们。仅从收集的数据来看，得出疫苗接种是不同医学结果的原因的结论太牵强了。
2017年，发表在《英国医学杂志》上的一项荷兰研究支持了哈尔茜的观点。研究人员对比分析了最近接种活疫苗或灭活疫苗的儿童的住院率。结果表明，虽然接种活疫苗的儿童住院率比其他儿童低38%，但同时这些儿童因受伤或中毒住院率低16%。显然，接种疫苗不会影响事故的风险。研究人员发现的这个实验结果表明，一个人的疫苗接种情况可能与他自己的其他因素有关。上述研究的作者也承认，在荷兰，疫苗接种计划的实施可能会影响上述数字，因为父母可能仅仅因为孩子生病而取消疫苗接种预约，所以健康的孩子实际上是按时接种的。当然，这一因素的影响在其他国家可能不会那么严重。
因为很难从观察研究中解释因果关系，哈尔西建议欧比-万和本进行更多随机对照试验。这是找出干预效果的“黄金标准”。在这些研究中，儿童被随机分成几组接受疫苗或安慰剂，然后进行随访。疫苗接种的随机分布可以消除社会经济状况和总体健康状况对疫苗研究结果的影响。然而，问题是世界各地的公共政策都建议接种疫苗。如果研究人员不允许儿童接种疫苗，这种行为是不道德的。因此，研究人员想出了一些新方法——他们可以设计新的测试来为儿童提供额外的疫苗，以及在常规疫苗接种之前进行早期疫苗接种，或者他们可以在有人延迟接种疫苗时进行测试。
在几内亚比绍进行临床试验和研究很困难，但欧比和本仍在尝试进行一些随机试验。上面提到的玛丽亚的参与就是其中之一。然而，已经完成的几项测试的结果并不总是与他们以前的发现一致。例如，奥比于2018年在布基纳法索进行了一项实验。结果显示，如果通常在9个月大时接种疫苗的婴儿提前4或5个月接种额外的麻疹疫苗，住院和死亡的可能性不会降低。然而，欧比和本都认为先前提出的疫苗效果是真实的，但人们仍未完全理解。哈尔茜担心欧比旺和本在这方面太固执了。他说，“当最初的观察被证明是错误的，一个优秀而客观的科学家会承认事实。”
欧比和本不受欢迎的另一个原因是:他们公布的一些研究结果显示灭活疫苗(如DTP)有副作用，尤其是对女孩。尽管灭活疫苗可以保护身体免受特定目标病原体的感染，但欧比和本认为，接种灭活疫苗会增加其他病原体感染的风险。尽管仍不清楚原因是什么，也许免疫系统在预先暴露于死亡病原体后，会对后来遇到的其他病原体变得不那么敏感。对此，一些批评家认为他们的结果不仅不真实，而且危险，因为这将进一步削弱公众对疫苗的信心。“一些批评家认为我是一个制造麻烦的疯子，”欧比承认道。
有待探索的真相
然而，欧比的奋斗正进入一个新的阶段。他指出，研究资金越来越短缺，但世卫组织仅表示，它将很快支持这一领域的研究。早在1997年，欧比第一次联系世界卫生组织，并告诉他们他自己的研究结果。2013年，世卫组织成立了一个工作组来审查他提供的数据。2014年，世卫组织表示欧比的问题值得进一步关注，并讨论了分别在2016年和2017年监测更多检测结果的计划。其中一项测试是研究卡介苗接种或安慰剂对婴儿出生时死亡率的影响，另一项测试是评估当12至16个月大的儿童接种百白破疫苗时额外剂量麻疹疫苗的效果。
然而，欧比和其他人担心这些测试可能没有任何确定的结果。因为受试者经常在接种疫苗的同时或之后接种灭活疫苗，而且根据奥比以前的研究结果，这种疫苗接种可能会削弱疫苗的保护作用。“我们已经和许多专家详细讨论了这个问题，证据很明显，这些实验不会产生任何结果。”科尔曼说。此外，到目前为止，欧比还不知道世界卫生组织2017年的审判何时开始。
世卫组织发言人塔里克·贾萨雷维奇(Tarik Jasarevic)表示，到2019年初，他们还没有找到支持这项工作的资金来源，欧比担心世卫组织的行动只是形式而已。如果非特异性免疫保护反应是真实的，并且影响大到足以拯救生命，那么公共卫生机构将不得不考虑改变免疫程序，甚至用活疫苗代替一些灭活疫苗，但是进行这样的改变将是极其困难的。
2018年，我问疾病预防控制中心免疫安全办公室主任弗兰克·德斯特法诺，美国何时会做出这样的改变。他说，“显然，需要更强有力的证据来证明失手效应。”他还指出，疾控中心没有计划收集更多的数据来解决这个问题。即使有足够的证据，疾控中心在做出任何改变疫苗接种计划的决定之前，必须充分考虑利弊。
我离开几内亚比绍的那天晚上，本和我坐在后花园里，吃着她上次从家乡带来的丹麦奶酪，思考着这对夫妇科学研究的逻辑。他们不羞于表达自己的观点，并坚信非特定的异性效应是真实的。不幸的是，免疫系统非常复杂，实际发生了什么在很大程度上仍然是个谜。然而，当面对批评时，他们过于坚定的信念可能成为一种弱点，这可能使一些人认为他们的结果是主观的，这种声音在现实中确实存在。
科学家是有思想、偏见和感情的人。虽然每项研究都有相应的结论，但我们如何知道谁的结论最接近事实呢？谁应该决定最后的结论，有多少证据是足够的？当结果不可预测、造成麻烦和问题时，科学界如何达成共识？在这个有争议的小领域，这些问题没有明确的答案。
“我有一种感觉，我在拉一根线，但我不知道这根线有多大，”本告诉我。这个过程可能指疫苗研究，但也可能指科学进步本身。生物学极其复杂，因为我们的身体非常复杂。科学研究也很复杂，因为它是人类的产物，是在我们不完美的思想下创造和发展的。即使疫苗真的如欧比-万和本所认为的那样起作用，它仍然需要进行更艰苦的探索和努力来让世界了解疫苗的这些功能。
本文翻译:戴和莫琼是中国科学院武汉病毒研究所的博士生。宁是中国科学院武汉病毒研究所副教授。
本文修正:王为中国科学院武汉病毒研究所研究员。他的研究兴趣是病毒感染的机制和病毒与宿主的相互作用。