合成生物学研究期待完美基因工具

在我从事的这个领域中，生物学可以做的事情没有限制。

一家日本公司Spiber对细菌进行了重新编程，以制造用于服装的丝绸。

资料来源:spiberinc .

从进化的角度来看，酵母与制造止痛药无关。然而，通过重新编辑这种微生物的基因，斯坦福大学的科学家克里斯蒂娜·斯莫尔克精确地拥有了这种功能。斯摩克的团队使用糖作为原料将酵母转化为“生物工厂”，并生产出一种有效的止痛氢可酮。

这是合成生物学的著名案例之一。在这一过程中，科学家对细胞进行了重新编程，以复制自然界中发现的物质，甚至产生自然界中的有机物质从未正式产生过的物质。

合成生物学家雄心勃勃。“我们都喜欢想象这样一个世界，在这个世界里，我们可以通过生物方法反复、快速地按需生产任何产品。”伊利诺斯州西北大学的合成生物学家迈克尔·朱厄特说。世界各地的团队正在通过基因编辑酵母、细菌和其他细胞制造塑料、生物质、药物和纤维，目标是建造一个比他们的工业同行更便宜、更简单、更可持续的生命工厂。例如，日本冈田的一家生物材料公司Spiber对细菌进行了重新编程，生产蜘蛛丝，这种丝可以用来制作坚韧而轻便的冬季服装。

但是合成生物学家需要做的不仅仅是制造材料。他们通过将一些基因“连接”到电路中来制造非常复杂的结构。在这些新领域已经有了一些成功的案例，但是目前基因成分的组合需要大量的推测，这是相当不确定的。为了促进这一领域的进步，学术界和工业界必须就一套可靠的遗传成分和组织遗传成分的最佳策略达成一致。

由于DNA基因测序价格的急剧下降，合成生物学家可以通过大量的基因数据来选择有用的基因。"生物学为我们提供了一个大得难以想象的阅览室."麻省理工学院的合成生物学家克里斯托弗·沃格特说。其中一个领先的数据库，如国家生物技术信息中心的基因库，包含了10万个生物体的1.9亿多条DNA序列。

有了无数合成的DNA片段，合成生物学家可以随心所欲地进行研究。沃格特对这一前景非常感兴趣:“生物学的迷人之处在于，有许多方法可以做同样的事情。作为一名基因工程师，你可以选择最简单的设计方法。”如果要实现既定的工业目标，遗传成分必须具有一致的特征。"总的来说，生物学面临的一个关键问题是缺乏可再生能源."英国伦敦帝国理工学院系统与合成生物学研究所所长理查德·基特尼(Richard Kitney)表示，“合成生物学领域的这个问题是完全不可接受的，因为如果要进行工业转型，它必须是可复制的。”

美国国家标准与技术研究所(NIST)于去年3月发起了合成生物学标准联盟。其目的是在学术机构和行业中标准化合成生物学的设计、记录和组装过程。基特尼正在英国协调类似的工作。医学数字成像和通信医学信息共享标准将扩展到包括合成生物学。与此同时，一个国际团队开发了SBOL(合成生物学开放语言)，为研究人员提供描述基因成分和电路的标准词汇。

手机软件

由于自动化程度的提高，制造合成的脱氧核糖核酸模块比以前更简单和容易。然而，将哪些部分连接起来形成基因回路仍然是一个挑战，这些基因回路可以一起工作来提供复杂的、类似计算机的行为。“无论何时你物理连接了DNA，你就在那个接口上创建了一个新的序列。因为脱氧核糖核酸的信息量如此之大，你可以创造一个新的启动子或改变核糖核酸的起点。”沃格特说。

即使是精心设计的电路也可能失败，导致不希望的基因表达或生物电路中基因元件之间的干扰，这样的结果在计算机模型中很难预测。“合成生物学很大程度上就像在一个我们无法预测结果的世界里工作。当我们构建它们时，我们不知道系统内部会发生什么。”马萨诸塞州波士顿银杏生物工作室的联合创始人瑞诗玛·谢蒂说。

这种不确定性意味着通过基因工程编辑合成系统的许多步骤需要测试和优化。从构建人工DNA到将其植入微生物，软件工具和机械系统正在加速这一过程的每一步。“您可以使用高吞吐量原型来构建每个变量，并期望其中一个变量总是符合标准。”加州大学伯克利分校的生化工程师、该领域的先驱Jay Keasling说。自动推进使得大量合成生物学研究中心和企业能够配备“生物铸造”设备，从而使得自动化生产线能够以比人工操作大得多的规模生产、测量和优化微生物。

生物基金会正在让合成生物学家开始雄心勃勃的项目。麻省理工学院-贝尔德学院铸造中心的共同主任沃伊格特举了一个例子，他们利用与瑞士制药公司诺华的合作，在人体肠道内生产大量由细菌产生的分子。

一些生物学家对仓促扩大规模和自动化生产持怀疑态度，他们倾向于注重理论驱动的策略。但是SynbiCITE的联合主管Kitney认为自动化是合成生物学发展中不可避免的一步。“您可以同时快速进行一系列实验，以了解哪些配置可以更好地工作。”他说。

最佳主持人

实验室常用的模型生物，如啤酒酵母和大肠杆菌，已经被合成生物学家“征用”。这些有机物质在合成生物学方面取得了许多突破。例如，2003年由Keasling及其合作伙伴在加州共同成立的Amyris公司，对啤酒酵母进行了重新编辑，以生产抗疟疾化合物青霉素。

然而，这些常见的实验室有机物不适合工业规模。寻找更好的选择让科学家可以开始寻找更模糊的地方。“越来越多的科学家正在尝试神秘的有机物质。我认为啤酒酵母和大肠杆菌的使用正在减少。”沃格特说。

卡斯林说，在某些地方，理想的选择可能是能够承受恶劣生产条件的有机物。“也许你正在处理一些有毒的挥发性物质，所以如果你有一种有机物质可以在相对较高的温度下产生这种物质，你可以在制造它的时候将其煮沸。”科学家们仍在进行实验，看看微生物是否能被碳取代糖来生产产品。马里兰合成生物公司Intrexon正在使用基于甲烷的细菌，这是一种比基于糖更便宜、更有效的基于碳的产品。

医学细胞

涉及医学应用领域，合成生物学家正在对哺乳动物细胞而不是微生物进行基因编辑。这种设计使细胞能够生产抗疾病的药物，或者为患有代谢紊乱如糖尿病的人执行某些生理任务。但是基因编辑哺乳动物细胞提出了一系列挑战。"我们在酵母中的工具对哺乳动物细胞没有影响."斯摩克说，“我们没有足够的激活剂或工具来调节基因表达或蛋白质修饰。”

最早的培养工具是像肿瘤一样的无限增殖细胞系，它在本质上是有缺陷的，因此不能代表健康的组织。来源于组织的原始细胞很难培养和操作，不同种类的细胞会混淆构建可用于全身的工具包的尝试。"在肾细胞中起作用的物质不一定在肺或肝中起作用."瑞士联邦理工学院的马丁·福森内格说。为了克服这个问题，该小组正在编辑“人工基因回路”，它可以植入宿主细胞的患病部分。

修改基因也会引起问题。即使是“智能”基因编辑工具，如CRISPR-Cas9技术，将目标修饰基因引入特定的DNA位点，也可能带来不可预测的结果。“我们对人类细胞的轨迹仍然知之甚少，比如在不受干扰的情况下将修饰基因插入何处。”福塞尼格尔说。他的团队正在探索是否可以通过在DNA合成环中引入一个叫做质粒的基因网络来避免这个不必要的问题，而不是直接将染色体作为一个整体植入。作为额外的预防措施，他对老鼠的实验基本上使用了封装在植入物中的基因工程细胞，而不是编辑老鼠的组织。

目前，这一领域仍处于初级阶段。事实上，最早的基因编辑电路案例直到2000年初才开始出现，其复杂性令人生畏。然而，越来越多从事传统分子生物学研究的科学家非常渴望尝试这种基因设计。从麻省理工学院合成生物学家罗恩·韦斯的在线课程中可以看出这一领域的受欢迎程度。“我们大约有14，000人注册。”他说。

进入这个领域的好处可能是巨大的。"我从事的领域对生物学的作用没有限制。"谢蒂说，“这只是一个新领域在哪里开辟，技术在哪里延伸的问题。”(红枫)

《中国科学新闻》(国际，第三版，2016年3月29日)

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