冠状病毒的烈性是什么决定的？

冠状病毒是如何进化成致命的？为什么不同类型的冠状病毒在感染人体时会导致不同的症状和严重程度？新型冠状病毒的特征是什么？

冠状病毒示意图(图片来源:2020毛里齐奥·德·安杰利斯)

自从20世纪60年代首次发现能够感染人类的冠状病毒以来，我们已经发现了7种能够感染人类的冠状病毒——其中4种相对温和，而本世纪相继出现的3种(非典、中东呼吸综合征和新型冠状病毒)已经导致了致命的疫情。一些冠状病毒是如何进化成致命的？为什么不同类型的冠状病毒在感染人体时会导致不同的症状和严重程度？与以前的冠状病毒相比，新型冠状病毒的特征是什么？本文将从分子生物学的角度对这些冠状病毒进行分析。

写作|西蒙·马金

石

审校|吴菲

许多人可能不熟悉“冠状病毒”的概念，但事实上，大多数人已经感染了冠状病毒。大约五分之一的普通感冒是由四种相对温和的冠状病毒引起的。在特定的动物中也有一些冠状病毒感染。但至少在20年前，所有能够感染人类的冠状病毒都相对温和，所以对这类病毒的科学研究也相对停滞。

直到2003年，当研究人员发现在中国导致严重急性呼吸综合征(非典)的病毒是一种全新的冠状病毒时，之前的平静被彻底打破了。宾夕法尼亚大学的微生物学家苏珊·韦斯说:“当时，这一领域的所有研究人员都很震惊，他们开始真正关注这种病毒。”人们认为非典的爆发是由最初在动物中传播并通过灵猫传播给人类的冠状病毒引起的。2012年，另一种新的冠状病毒从骆驼转移到人类，导致中东呼吸综合征(MERS)的爆发，再次证实致命的冠状病毒可以从动物传播到人类。沙特阿拉伯最初爆发的中东呼吸综合征导致858人死亡，死亡率为34%。

目前，研究人员几乎可以确认非典病毒、MERS病毒和这种新型冠状病毒(2019-nCoV)起源于蝙蝠。对2019-nCoV基因组的分析表明，病毒核糖核酸序列与蝙蝠体内存在的冠状病毒的相似度高达96%。美国衣阿华大学的微生物学家斯坦利·帕尔曼说，这些冠状病毒已经在蝙蝠体内存在了很长时间，但不会在蝙蝠体内引起疾病。目前，研究人员认为新型冠状病毒更有可能通过某种中间宿主传播给人类。早先感染人类的冠状病毒似乎也经历了这个过程。在这些中间宿主中，冠状病毒在经历多个基因变异后具有更高的基因多样性。

什么因素决定了冠状病毒何时以何种方式传播给人类，以及它的传染性如何？冠状病毒是如何引起这些感染的？为什么有些冠状病毒只在被感染的人身上引起咳嗽症状，而其他的却如此致命？自从17年前冠状病毒首次对全球健康构成严重威胁以来，科学家们一直在研究这种病毒的分子生物学特征，试图回答这些问题。

冠状病毒的结构

冠状病毒是一种带有包膜的单链核糖核酸病毒，这意味着它们的基因组由单链核糖核酸(而不是脱氧核糖核酸)组成，并且每个病毒颗粒还包裹在一层蛋白质“包膜”中。所有的病毒基本上都在做同样的事情——入侵细胞，控制细胞中的某些成分自我复制，然后新的病毒从细胞中逃逸并感染其他细胞。

然而，修复细胞内DNA复制错误的机制并不修复病毒RNA，因此RNA病毒基因的复制过程经常出错。在所有的核糖核酸病毒中，冠状病毒有最长的基因组——30，000个碱基。病毒复制所需的基础越多，出错的几率就越大。因此，这些冠状病毒极易发生变异。由于基因组的频繁变异，冠状病毒可能获得一些新的特征，如感染一些新的宿主细胞类型，甚至获得感染新物种的能力。

冠状病毒颗粒包含四种结构蛋白，即核衣壳蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和穗蛋白。核衣壳是包裹病毒遗传物质的核心结构。它被包裹在由包膜蛋白和膜蛋白组成的球体中。刺突蛋白在病毒表面形成棒状突起结构。冠状病毒之所以被命名，是因为这些形式类似于冠状病毒的突起。这些突起结构与宿主细胞上的受体结合，决定了病毒能感染的细胞类型和能入侵的物种范围。

引起感冒的冠状病毒主要感染人的上呼吸道，如鼻子和喉咙。这种潜在致命的冠状病毒可以感染人体的下呼吸道，如肺细胞，大量复制并引起感染，导致肺炎。研究人员发现，传染性非典型肺炎病毒可以结合一种血管紧张素转换酶2受体，而中东呼吸综合征病毒可以结合另一种血管紧张素转换酶4受体，这两种受体都存在于肺细胞表面和其他地方。这两种受体在组织和器官中分布的差异可以解释这两种疾病之间的差异。例如，中东呼吸综合征的死亡率比非典型肺炎高，并可导致更明显的胃肠综合征。然而，MERS病毒的传染性不强，这也可能与其感染受体的特性有关。

爱丁堡大学的病毒学家克里斯汀·泰特·伯卡德说:“DPP4受体在下支气管的细胞中非常丰富，而人的呼吸道非常善于过滤掉病原体。因此，只有当大量MERS病毒进入人体时，病毒才能到达肺部并感染人类。这也意味着人体需要长时间接触高浓度的病毒(病毒可以到达肺部)，这也是与骆驼密切接触的人感染MERS病毒的原因。”

相反，因为病原体更容易在上呼吸道进入和离开人体，所以在上呼吸道复制的病毒更具传染性。“病毒在不同温度下复制的能力也是一个重要因素，”泰特-伯克补充道。由于上呼吸道温度较低，如果病毒在这种温度下更稳定，它们就不会进入下呼吸道无论从生物化学还是免疫学的角度来看，下呼吸道对这些病毒来说都是一个更为不利的环境。

对2019-nCoV的分析表明，这种新型冠状病毒，像非典一样，通过血管紧张素转换酶2受体进入细胞。这一观察结果也与迄今为止新型冠状病毒的致死率低于MERS的事实相一致。(目前，新冠状病毒的死亡率约为2%，但随着疫情的发展和更多病例的发现，这一数字可能会发生变化。)

尽管不同的冠状病毒可以感染具有相同受体的细胞，但它们可能导致的疾病却大不相同。NL63是一种能感染人类的冠状病毒。它可以结合与非典病毒相同的受体，但只引起上呼吸道感染。然而，非典病毒主要感染人体的下呼吸道。帕尔曼说:“我们不知道为什么会这样。”

另一个奇怪的现象是，心脏细胞表面有大量的血管紧张素转换酶2受体，但非典病毒不会感染心脏细胞。南非西开普大学的分子生物学家伯瑞姆·菲尔丁说:“这些研究清楚地表明，其他受体或辅助受体参与了病毒的感染过程。”与受体结合只是病毒进入细胞的第一步。当病毒与宿主细胞结合时，它们会一起变形。此时，其他病毒蛋白可能与细胞中的其他受体结合。菲尔丁说:“为了提高进入细胞的效率，病毒可能会结合除主要受体以外的其他受体。”

逃离免疫系统

冠状病毒的另一个重要特征是它们的“辅助”蛋白可以帮助病毒逃避宿主的先天免疫反应，即人体的第一道防线。当细胞检测到病毒入侵时，它们会释放干扰素来启动免疫反应。这些干扰素可以干扰病原体在宿主细胞中的复制，并触发抗病毒级联免疫反应，包括终止宿主细胞中的蛋白质合成和诱导细胞凋亡。然而，大多数这些免疫反应对宿主也有不利影响。“许多疾病实际上是由免疫炎症反应和病毒引起的破坏性物质引起的，”韦斯说。“病毒的毒性取决于病毒诱导的免疫反应与其保护作用的对比。”

到目前为止，大多数死于新型冠状病毒的患者都有并发症，如自身免疫性疾病或继发感染。一旦身体的先天免疫系统忙于对抗病毒，其他疾病的症状可能会更严重，”泰特-伯卡德说。“这就是为什么治疗有并发症的感染者如此重要，我们需要给他们抗生素来预防细菌感染。”

根据人体消除病毒的免疫反应，一些病毒进化出相应的特征。这些特征可能是不同冠状病毒的最大区别。“尽管这些病毒关系密切，但它们有不同的辅助蛋白，”韦斯补充道，并补充道，这些冠状病毒“已经进化出关闭人类各种先天免疫反应的能力。”

一些研究人员认为蝙蝠可以与冠状病毒共存，因为它们对冠状病毒的免疫反应不如人类强。“蝙蝠抑制多种信号分子，这些信号分子会在体内引发免疫反应，所以它们不会生病，”泰特-伯卡德说。与强大的免疫反应相比，蝙蝠保持着持续的低水平免疫反应，这可能会促进病毒的进化。“蝙蝠体内有稳定的干扰素表达，因此可以筛选出能够逃避这种免疫反应的病毒。蝙蝠是一种非常好的筛选宿主，能够在其中存活的病毒是那些善于隐藏的病毒。”

然而，研究人员对冠状病毒辅助蛋白了解不够。帕尔曼说:“这些辅助蛋白从一些病毒中被去除，这样病毒的生长就不会受到影响。”。“你可能认为，如果这种蛋白质是引起人体免疫反应的关键分子，那么去除它将赢得人体的免疫反应。但事实并非如此。”一些研究者认为这些辅助蛋白会影响冠状病毒的致死率。他们对非典病毒的研究表明，去除辅助蛋白不会改变病毒的复制效率，但会降低致病性。菲尔丁说:“尽管病毒仍会在宿主体内大量复制，但病毒造成的危害较小。”

泰特-伯卡德说，冠状病毒有能力纠正遗传错误，但它们忽略了基因组的某些特定区域。因此，冠状病毒基因组中有两个区域易于突变，即编码尖峰蛋白和辅助蛋白的基因区域。泰特-伯卡德说:“因为冠状病毒试图结合新的受体以避免免疫反应，冠状病毒两个基因区域的许多复制错误将促进病毒进化。这也是为什么冠状病毒具有很强的从一个物种传播到另一个物种的能力。”

原始链接:

http://www . scientific American . com/article/how-corona virus-病因-感染-从感冒到致命-肺炎1/

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