靶向干预m6A通路抑制癌细胞新策略被发现

最近，国际期刊《公共科学图书馆生物学》在网上公布了最新的研究结果。该结果揭示了核糖核酸甲基化m6A阅读器YTHDF2在细胞周期中的作用，并通过影响YTHDF2蛋白的稳定性阐明了细胞周期形成前馈控制环的分子机制，为通过靶向干预m6A途径抑制癌细胞增殖提供了新的策略。

该论文的合著者、中国农业科学院农业基因组研究所研究员李飞奇说，真核转录组核糖核酸甲基化修饰的m6A在基因转录后调控中发挥着重要作用。YTH结构域蛋白家族可以特异性识别转录组的m6A修饰，并通过与其他蛋白质的相互作用来调节核糖核酸的稳定性、蛋白质翻译和其他重要的生物过程。其中，YTHdf2是yth家族的一员，已被证明通过募集不同的核糖核酸酶来促进转录降解。先前的研究表明m6A修饰可能参与细胞周期调节，但其内在机制尚未揭示。

研究发现，在细胞周期中，时间特异性转录物的动态变化伴随着m6A修饰水平的变化，而YTHDF2能促进细胞周期特异性转录物的降解。此外，YTHDF2敲除细胞系显示了延迟的有丝分裂，表明它具有促进有丝分裂的功能。决定有丝分裂起始的关键激酶WEE1和CDK1通过磷酸化抑制彼此的活性。它们之间的平衡在细胞进入有丝分裂中起着决定性的作用。研究发现有丝分裂抑制剂WEE1的转录含有m6A修饰。YTHDF2能在核糖核酸水平上促进WEE1的降解，从而抑制WEE1蛋白的过度积累并维持CDK1的活性。

该研究还发现，YTHDF2蛋白本身受细胞周期调节。当CDK1活性被小分子抑制剂抑制时，YTHDF2蛋白可以迅速降解。因此，CDK1-YTHDF2-WEE1形成一个前馈回路来调节细胞进入有丝分裂的时间。通过对多种小分子抑制剂和siRNA的一系列筛选实验，研究人员发现了调节YTHDF2蛋白降解的E3泛素化降解途径，并发现了由CUL1/CUL4A、DDB1、SKP2等组成的E3泛素连接酶复合物。介导YTHDF2的降解。

相关论文信息:https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000664

？