农药标靶肌球蛋白3D结构首次绘制成功

南京农业大学镰孢菌肌球蛋白结构供应图

安全性和耐药性是新农药开发和应用中需要解决的关键问题。最近，南京农业大学的杀真菌生物学小组揭示了杀真菌作用的目标——肌球蛋白的三维结构。未来，新型杀菌剂的设计和生产将在这一成果的基础上进行，有望实现“一把钥匙开一把锁”的精确定向杀菌。国际微生物学杂志PLOS病原体在网上公布了结果。

在近140年的现代杀菌剂发展史中，已开发出400多种杀菌剂用于植物病害的化学防治。这些杀真菌剂中的一些对其他生物有毒副作用，而其他的只有一个作用位点，这使得有害的病原体容易产生耐药性。

由于缺乏研究方法，被证明作为杀菌剂有效的分子靶标或受体蛋白只有20种，其中具有重要研究开发价值的杀菌剂分子靶标屈指可数。到目前为止，科学家们还没有解释任何目标蛋白如何在结构水平上与药物相互作用，导致新杀真菌剂产生的盲目性，周期越来越长，成本越来越高，并且难以解决“杀死1000个敌人，伤害800个我们自己”的问题。

如何解决这一问题，开发出一种能够准确识别“朋友和敌人”的智能消毒方法？该论文通讯的作者、研究小组组长周认为，科学研究“应该模拟生物体的真实情况”。经过近20年的不断探索，该团队发现了一个重要的新目标——肌球蛋白-5。这种目标像“发动机”一样具有超强的生命力。它在细胞营养运输中提供能量方面起着关键作用，是细菌生命活动的运动蛋白。

论文合著者、南京农业大学教授张峰介绍，他们首次利用结构生物学方法获得了分辨率为2.65的禾谷镰孢肌球蛋白的晶体结构，揭示了丝状真菌肌球蛋白与其抑制剂的相互作用特征，揭示了蓝藻酯抑制肌球蛋白三磷酸腺苷酶活性的分子机制。

基于三维结构，本研究还发现了一个与蓝藻酯结合的新氨基酸位点，并证明了不同真菌中重要氨基酸位点M375的遗传分化决定了肌球蛋白对蓝藻酯的敏感性。本研究为肌球蛋白K375设计一种新的广谱、高活性的抗稻瘟病菌及其他肌球蛋白抑制剂提供了可能性。

周告诉《中国科学新闻》，这相当于绘制了一幅目标肌球蛋白的三维解剖图，揭示了肌球蛋白的功能位点和能与化合物相互作用的关键氨基酸。这将有助于避免农药创制中的盲目性，并大大提高新杀菌剂的抗菌活性和安全性。

周解释说，每种生物的肌球蛋白就像每个房间的锁芯。只要证明房间需要打开的锁芯结构，就可以有针对性地匹配一把特殊的“钥匙”，既能满足“开锁”的需求，又能保证其他门锁的安全。不仅如此，由于准确掌握了病原菌蛋白质与药物结合的关键氨基酸，就能发现其变化规律，并能提前“预测”耐药的机制和速度，从而采取预防措施，确保精确武器的长期有效性。在实际生产中，一种新型农药的研发需要合成10万多种化合物，这需要10年时间，而产生抗药性通常需要3至5年时间。

研究结果揭示了目标蛋白与杀菌剂作用的小分子化合物之间亲和作用的精细结构特征，为颠覆性目标杀菌剂的快速开发提供了新的方法，有效解决了新农药的开发跟不上抗药性发展的问题。同时，它在促进农业害虫农药受体的结构生物学研究和靶向农药的开发方面发挥着主导作用。

相关论文信息:https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008323