基因编辑技术CRISPR背后的无名英雄

当布莱克·威登海夫开始研究微生物时，他的工作目标既遥远又模糊。他的博士研究项目是从美国黄石国家公园收集温泉样本，然后在实验室建立人工模型，研究生活在不适于生活的水中的微生物。"我们想知道生命是如何在沸腾的强酸中生存的."他说。

随着时间的推移，威登海特对微生物如何躲避病毒越来越感兴趣。阅读相关资料后，他遇到了一种特殊的细菌免疫系统，叫做CRISPR。2007年，他遇到了加州大学伯克利分校的分子生物学家詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)，发现后者与他有共同的兴趣。杜德邀请他加入实验室。在接下来的五年里，威登海特研究了CRISPR系统的结构和生化特性，并作为第一作者在《自然》杂志上发表了一篇论文。

今天，CRISPR已经成为全世界分子生物学家的一个著名名字。研究人员正急切地使用该系统来嵌入或删除生命王国基因组中的DNA序列。CRIPSR正被用于产生新的基因编辑产品系列和疗法，有一天可能被用于治疗人类遗传疾病。杜德和其他在这一领域做出开创性工作的顶尖研究人员已经成为科学界的“明星”:他们的报告出现在报纸和名人纪录片中，有传言称他们将成为诺贝尔奖的有力竞争者。"当我第一次进入实验室时，我是唯一一个学习CRIPSR的人."威登海特说，“但当我离开实验室时，几乎每个人都在研究它。”

然而，威登海夫远不如其他坐在“长椅”上努力让CRISPR基因编辑成为可能的研究生和博士后那样出名。当然，他们也会从自己的工作中受益，比如导师的支持和反馈以及其他人渴望的技能。然而，当他们计划在这个竞争激烈的领域安定下来并成为独立科学家时，他们也会在过渡时期遇到困难。

荣誉“雷霆池”

CRISPR-Cas9基因编辑史已经成为激烈争论和高风险专利战的话题。研究人员和研究机构雄心勃勃，力图确保他们能够从学术论文中受益，并获得新的课题。"我接到许多律师打来的电话，询问我什么时候做了什么。"威登海特说。

今年1月，哈佛大学麻省理工学院布罗德研究所所长埃里克·兰德(Eric Lander)因对“克里斯普英雄”(CRISPR Hero)的描述而卷入“雷霆一击”，随后引发了巨大争议。一些人说，这个标题忽视了一些研究人员的贡献，并指出该研究所卷入了一场关于谁发明了CRISPR-Cas9的专利纠纷。

但是对乔治·丘奇来说，波士顿哈佛大学医学院的遗传学家和这一领域的先驱之一，看到关键的发现被归功于他而不是他的博士后和研究生，是一种沉重的心情。"埃里克多次提到我的名字。"丘奇说。

兰德说，在“英雄”的故事中，没有故意的蔑视。他对其他几十篇重要文章的合著者非常谨慎。“但我不知道如何收集材料和在九页纸上讲故事。”他补充说，如果这篇文章有什么，那就是扩大CRISPR的关注范围:当时，大多数讨论集中在该领域的三个主要贡献者，而他的文章强调了17个主要参与者，并承认还有许多其他人。

尽管他的导师非常积极，CRISPR背后的年轻发现者仍然没有得到太多的关注。教堂实验室的年轻研究人员赞扬了导师的坚定支持和他给实验室带来的独特的研究氛围。Doudna也强烈支持她咨询的研究人员。"年轻科学家获得他们应得的荣誉是非常重要的。"“他们真的在推动科学的发展，”她说。此外，学术论文通常描述每个作者对研究的贡献。

然而，这些细节经常被忽略，因为一般来说，科学领域的荣誉归于实验室的领导者，随后的奖励也是如此。"这就是系统的工作方式，我接受我在系统中的角色."Doudna实验室的另一名成员Martin Jinek说。

有时，人们可能会注意到第一个作者，但方式毫无意义。雷切尔·豪威茨(Rachel Haurwitz)曾是Doudna实验室的研究生，现任加州伯克利驯鹿生物科学公司总裁，她说:“他们可能会说这是‘马丁·吉内克2012年的论文’，但没人知道马丁·吉内克是谁。”

潮汐前沿

对于许多处于职业生涯早期的科学家来说，在这样一个热门领域进行研究有着明显的优势。作为生物工程博士后研究员，普拉尚·马里帮助教会实验室启动了CRIPSR项目。他是该实验室2013年发表的一篇相关论文的合著者之一，该论文表明CRIPSR-Cas9可用于人类诱导干细胞的基因组编辑。

这一发现将CRISPR热推向了最高点，马里利用这一热潮在年底进入了就业市场。“我确实得到了很多认可。”他说。最后，他在加州大学伯克利分校定居下来，继续研究干细胞发展，开发基于CRISPR的工具。

他承认，这一领域的激烈竞争是要付出的小小代价。他的实验室刚刚成立一年半，在这个竞争激烈的环境中还太年轻，但他说竞争是不可避免的。"显然，肯定会有许多好的想法重叠在一起."

克里斯普还为杨鲁汉打开了大门，他也是丘奇2013年发表在《科学》杂志上的论文的合著者之一。文章发表后不久，几名研究器官移植的研究人员在实验室签名。他们想知道基因编辑是否可以用来编辑猪的器官，以避免在人体内引发免疫反应。杨抓住了这个机会。

猪的基因是逆转录病毒基因的温床，许多研究人员在20世纪90年代末离开研究领域，因为担心这些逆转录病毒可能在人类宿主体内重新激活。杨推断，逆转录病毒测序彼此非常相似，通过CRISPR-Cas9实验，它们可能会立即被剔除。她和其他三位合著者现在拥有世界上单个CRISPR-Cas9实验的最大测序数:62。

目前，杨正在筹集资金，与教会联合成立一家名为“基因工程”的公司，以进一步推动相关研究。"乔治经常给我机会发挥我的领导能力。"她说。

扩大讲台

在查理斯河对岸的教堂实验室，研究生乐从和他的导师、布罗德研究所的生物工程学家张峰，在深夜并肩工作，编辑哺乳动物细胞中的CRISPR基因。当丛加入时，张还是一个刚刚建立实验室的年轻科学家。当他们开始CRISPR项目时，丛负责检测酶和反应条件，并试图找出它们是否能在人类细胞中发挥作用。当时，这些任务离成功还很远。

但丛愿意冒险。他和张之前使用了另一种不同的基因编辑技术——TALENs，并将其应用于哺乳动物细胞。他相信，即使CRISPR失败了，由于早期的研究，他仍然能够正常毕业。然而，他从来不需要尝试这种可能性。

2013年，丛和他的研究生费安冉作为合著者在《科学》杂志上发表了一篇论文，该论文表明该系统可以在哺乳动物细胞中发挥作用。这篇论文与马里和丘奇团队的研究结果同时发表。

正因为如此，丛接到建议，他可以跳过博士后阶段，直接去教学岗位。然而，他担心这样做会限制他的发展，他可能会被贴上“CRISPR学者”的标签。"我认为这样的标签会让我不舒服。"他说，“我希望我不仅能发展技术。”相反，他选择了另一个博士后领域，现在他开始作为一名教师工作，并计划在实验室研究过敏和自身免疫性疾病。

丛说，他没有抱怨被排除在媒体对CRISPR的广泛报道之外，张是焦点。“我想我也被认可了。”他说，张在科学界也非常慷慨和无私，给予他很多支持和荣誉，并鼓励丛取代他的位置。

当然，在CRISPR的背后有许多无名英雄，这是本文无法涵盖的。然而，在这个领域之外，对首席科学家的赞扬和各种荣誉仍然围绕着他。"我们需要建立新的方法来扩大讲台."兰德尔说，“科学发现被归因于一两三个观点过于迂腐的人。”(晋南)

《中国科学报》(国际版，第三版，2016年8月24日)