致命遗传风险因素或被相关研究忽视几十年

该领域正在认识到当前方法的局限性，我们需要找到新的方向。

资料来源:体检/杰西卡·威尔逊/spl

1991年的一天，神经科学家沃伦·斯特里赫特向他的老板展示了一些令人困惑的数据。Strittmatter正在研究淀粉样β蛋白，这是阿尔茨海默病患者大脑中分子质量的主要成分。他正在寻找淀粉结合蛋白，但他发现了载脂蛋白E(ApoE)，这与疾病没有明显的联系。

斯特里马特的老板，杜克大学的遗传学家艾伦·罗斯，立刻意识到他的同事们正朝着令人兴奋的事情大步前进。两年前，研究小组发现了阿尔茨海默病和19号染色体之间的遗传相关性。罗斯知道编码ApoE的基因也位于19号染色体上。“它就像一个闪电球。”罗斯说，“它改变了我的生活。”

现在，研究人员首次开发出抗ApoE4蛋白的药物，并引起了企业的关注。

被忽视的风险

在人体内，APOE基因有3个常见的变异或等位基因，编号为2、3和4。罗斯意识到，应该鉴别个体的APOE等位基因，看看它们是否会影响老年痴呆症的风险。一种叫做聚合酶链式反应的技术可以用来区分变异。然而，罗斯在聚合酶链反应方面没有什么经验，所以他让团队中的一名博士后研究员分别从病人组和健康对照组中取样。然而，博士后拒绝了:他们正忙于寻找阿尔茨海默病的潜在基因，ApoE似乎是一个无望的候选人。罗斯回忆说，实验室当时觉得“这是他的一个疯狂想法”。

罗斯随后和他的妻子安·桑德斯通话。桑德斯是一位非常熟悉聚合酶链反应的老鼠遗传学家。当时，她碰巧在休产假，所以他们达成了协议。"她负责实验，我照顾孩子们。"他说。在3周内，他们收集的数据将加速里程碑式论文的出现，这些论文显示APOE4等位基因与阿尔茨海默病风险的显著增加相关。

在过去的20年里，APOE4仍然是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。继承一份APOE4将增加4倍的患病风险。有了两份拷贝，风险将增加到12倍。然而，罗斯的数据一直备受争议和忽视。几年来，当研究人员蜂拥而至研究淀粉样β蛋白时，他们对APOE的兴趣变小了，只有几个实验室继续研究APOE。

即使是现在，ApoE蛋白在大脑中的功能仍然是未知的。对如此重要信息的忽视让阿尔茨海默病领域之外的一些人感到困惑。在德国法兰克福举行的脑部疾病论坛上，法国巴黎巴斯德研究所的自闭症专家托马斯·布尔杰龙表达了他的困惑。“如果我知道有这样一个风险因素，我会热衷于追求它。”

然而，人们对脂蛋白的兴趣重新抬头，部分原因是针对β淀粉样蛋白的主要临床试验一再失败。制药公司开始撤回基于淀粉的方法，一些学者将注意力转向分子方面。

“淀粉样蛋白假说已经成为一门强大的正统科学，并开始被信仰而非证据所接受。”2020年预防老年痴呆症运动的主席扎文·哈查图里安说。他提到，直到最近，“没有人回头问我们关于这种疾病的基本前提是否正确。”

激烈的竞争

对于为什么罗斯的发现被忽略的原因有不同的意见，但是许多人同意部分原因是它是不合适的。1991年，约翰·哈代和大卫·奥尔索普提出了“淀粉分层假说”。该理论假设阿尔茨海默氏病是由大脑中淀粉样β簇异常积聚引起的。许多人支持这一观点，因此它击败了这个领域中大多数可能的发现。

但是罗斯不同意这个理论。"淀粉样蛋白是许多积聚成斑块并导致细胞死亡和脑萎缩的物质之一。"他说，“我从没想过这是原因。”这样，他可能会放弃其他人研究ApoE——淀粉样蛋白关联的想法，无意中在两种假说之间建立了竞争。他也没有收到支持ApoE研究的其他资金。

此外，ApoE研究仍面临技术障碍。这种蛋白质在人体内扩散，这使得很难瞄准大脑中的分子。此外，英国阿斯利康的梅内拉斯·潘加洛斯指出，ApoE通常与脂肪结合，因此在生化测试中很容易与其他分子结合。

研究这些蛋白质需要对脂质生物化学有很好的了解。“如果你想研究ApoE生物学，你真的需要投身于实验室并了解这些技术。”圣路易斯华盛顿大学的神经科学家大卫·霍尔茨曼说。霍尔茨曼就是这么做的。他建立了一个独立的实验室来开发中枢神经系统中的脂蛋白加工技术。

淀粉是更容易的目标。经过20年的研究，已经产生了一系列调节β淀粉样蛋白代谢的药物，但是这些药物还没有达到预期的目标。2012年，六种药物已经进入临床试验的第二或第三阶段，但其中一半因安全性或缺乏有效性而被放弃。"大量失败的实验令人恐惧。"旧金山加利福尼亚大学格拉德斯通心血管疾病研究所主任伦纳特·穆克说，“这吓跑了许多大公司。”

其余3种针对淀粉样β蛋白的候选药物正在阿尔茨海默病患者和面临高风险但无症状的人群中进行测试。影像学研究显示，在阿尔茨海默病症状出现前几十年，具有高疾病风险的个体的大脑外观和行为是不同的。相关测试将检验药物是否能预防或延缓疾病。

穆克提到，如果预防试验失败，学术界应该说服公司将临床前试验和早期临床试验的数据带回办公桌。他乐观地认为ApoE研究可能会很快产生影响。尽管在这个领域存在障碍，但人们对ApoE4如何增加风险有了新的理解——霍尔茨曼团队和马克团队通过转基因小鼠发现了这一点。该分子可能通过两种不同的途径导致阿尔茨海默病，一种依赖淀粉样蛋白，另一种不涉及淀粉样蛋白。

不仅仅是老年痴呆症

线粒体损伤假说为为什么ApoE4做了“坏事”提供了一个相当合理和保守的解释。”马奇说，“不仅在阿尔茨海默氏病的背景下，而且在其他疾病的背景下。“有证据表明，它也可能是帕金森病和癫痫的一个危险因素。它还可能涉及脑损伤后不良后果的风险增加，以及未经治疗的艾滋病毒感染传播速度加快。目前，15家生物技术公司正计划与格莱斯顿合作开发此类药物。

罗斯从未放弃对ApoE的研究，尽管它无法获得资金。但是就在他的团队发现ApoE和老年痴呆症之间的联系之后，他厌倦了无休止的资金争夺。结果，他离开了学术界，进入了工业界。在2008年回到杜克大学之前，他在企业工作了10年，并继续学习ApoE。

2009年，他的团队描述了TOMM40基因中非编码DNA的延伸，该基因位于19号染色体上APOE旁边。这种523的延伸长度不同。523的长度可以决定TOMM40和APOE的表达水平。

罗斯说这个发现很重要，因为TOMM40编码的蛋白质对线粒体健康至关重要。Tom40可以在线粒体膜外形成一个通道来输入蛋白质。没有这些蛋白质，线粒体就不能分裂。“这是一个重要的影响。”罗斯说，“但是它在阿尔茨海默病领域并不广为人知。”

罗斯然后建议523应该被用于开发相关的疗法和改善阿尔茨海默氏病的风险测试。如果你活得足够长，大多数人都会患老年痴呆症，但是只有大约25%的人携带APOE4等位基因。因此，APOE4预切割测试只会得到一些信息。然而，罗斯说，APOE和TOMM40基因分型将为广泛的人群提供信息。

其他实验室也发现了支持罗斯假说的证据，但是一些复制他们关于TOMM40的发现的尝试失败了。2012年，哈迪和他目前在伦敦大学学院工作的同事丽塔·格雷罗写了一篇评论，认为TOMM40不会独立影响老年痴呆症的风险。

然而，罗斯并没有动摇他的假设。他希望尽快获得更多的临床数据来支持他的发现。未来几年的结果将使研究人员能够重新评估他们对痴呆症的理解。“该领域正在认识到当前方法的局限性，我们需要找到新的方向。”Khachaturian说。(张张)

《中国科学新闻》(国际，第三版，2014年6月17日)

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